Perché i tumori pancreatici si dimostrano così resistenti ai trattamenti? Una ragione potrebbe essere che il tessuto che circonda i tumori, chiamato stroma, sia molto denso, e questa caratteristica ostacola l’effetto dei farmaci e la loro capacità di raggiungere il tumore.
Un team ha ora scoperto l’eterogeneità dei fibroblasti dello stroma, aprendo la possibilità di un trattamento mirato.
Le natura delle cellule attorno al tumore al pancreas
Nel tessuto stromale che avvolge i tumori pancreatici, il dottor Tuveson e i suoi colleghi hanno scoperto due varietà di un tipo di cellule chiamate fibroblasti, che contribuiscono a creare lo stroma. Una di queste varietà sono i fibroblasti che proliferano vicino alle cellule tumorali che dimostrano alti livelli di una proteina. chiamata asma.
Bisogna segnalare anche la presenza di un’“immuno-molecola” che fa parte di una seconda sottoclasse di fibroblasti correlati al tumore. Questi fibroblasti non producono l’asma e tendono a essere posizionati più lontani dal tumore. Prendere di mira selettivamente determinati sottotipi di fibroblasti potrebbe aumentare la capacità dei farmaci chemioterapici, attualmente disponibili, di raggiungere e ridurre i tumori pancreatici.
Lo studio
I ricercatori hanno mosso un passo in avanti importante per capire il motivo per cui il cancro al pancreas si dimostri così difficile da trattare. Con una sopravvivenza media di soli 6 mesi e un tasso di sopravvivenza di 5 anni del circa l’8%, i pazienti ricevono una diagnosi quando la malattia è già diffusa ad altre parti del corpo e questa è una parte del problema molto grave. Un altro inconveniente è che quando vengono trattati con farmaci chemioterapici, i pazienti tendono a beneficiarne poco o per niente.
Perché i tumori pancreatici si rivelano così resistenti al trattamento?
Una ragione potrebbe essere il tessuto che circonda i tumori, chiamato stroma, sia molto più denso rispetto al tessuto stromale circostante agli altri tipi di tumore più trattabili. È importante sottolineare che nel cancro al pancreas, la sua densità è considerata un altro fattore aggravante nella prevenzione e nell’utilizzo dei farmaci contro il cancro.
“Quando si pensa al tumore al pancreas, lo si può immaginare come un grande biscotto composto da uva e farina d’avena, con l’uvetta che rappresenta le cellule tumorali e la porzione di farina d’avena che rappresenta lo stroma denso che costituisce oltre il 90% del tumore“, dice David Tuveson, direttore del Cancer center a Cold Spring Harbor Laboratory.
Tuveson conduce il laboratorio di ricerca designato al cancro al pancreas e il suo team riporta oggi un’importante scoperta sul tessuto stromale nella principale forma di cancro al pancreas, chiamato adenocarcinoma del dotto pancreatico.
Tuveson, che è anche Direttore di Ricerca per la Fondazione Lustgarten, vuole sapere di più sul tessuto stromale dell’adenocarcinoma del dotto pancreatico. “Eravamo interessati a leggere i risultati ottenuti dai ricercatori che lavorano in altri laboratori, che hanno preso di mira lo stroma in vari modi, a volte con risultati incoraggianti, ma a volte causando una crescita ancora più rapida dei tumori“, spiega.
“Questi risultati contrastanti ci hanno suggerito di approfondire ulteriormente sulla composizione dello stroma“, dice Daniel Öhlund, co-autore dell’articolo pubblicato sul Journal of Experimental Medicine.
Lo stroma dell’adenocarcinoma del dotto pancreatico diventa ciò che gli scienziati chiamano un “desmoplastico“. Il suo denso e fibroso tessuto, che presenta una barriera che circonda un tumore, è costituito da una struttura che fornisce tessuto connettivo, dalle cellule, chiamate fibroblasti, che producono la parte principale di questo tessuto connettivo, da una pletora di tipi di cellule immunitarie attratte dal sito tumorale e da cellule che formano i vasi sanguigni, che alimentano il tumore.
La squadra di Tuveson si è concentrata su una tecnologia che lui e i colleghi hanno sviluppato in collaborazione con gli scienziati Sylvia Fernandez-Boj e Hans Clevers diversi anni fa: la capacità di crescita delle culture dei tumori pancreatici, campionate sia sulle persone che sui topi, si sviluppano a 3 dimensioni.
Queste piccole sfere imitano la biologia dei campioni di tumore da cui derivano, e quindi sono un valido aiuto per i ricercatori che cercano di saperne di più sulla biologia del tumore e la sperimentazione di nuove combinazioni dei trattamenti su di essi.
La nuova tecnologia contro il cancro al pancreas
Negli esperimenti riportati oggi, la tecnologia organoide è portata a un nuovo livello, in cui gli organoidi derivati dai tumori sono per la prima volta una “co-coltura” con una componente dello stroma in cui i tumori reali crescono. Il risultato è una resa più realistica di ciò che accade nel pancreas dei malati di cancro, in modo che l’effetto dell’aggiunta di un singolo nuovo fattore, in questo caso lo stroma, possa essere chiaramente analizzato.
Il fattore aggiuntivo portato alla cultura organoide è una cellula chiamata Caf, cancro fibroblasts associate, alla quale capitava di venire bersagliata durante i tentativi effettuati nel passato nelle tipiche terapie utilizzate contro l’adenocarcinoma. “Le Caf sono come fabbriche di tessuto connettivo all’interno del tumore“, dice il dott. Öhlund. “Producono il tessuto connettivo che si vede nello stroma del cancro al pancreas, la ‘farina d’avena’ dei biscotti. In passato, gli scienziati hanno proposto che il tessuto connettivo fosse qualcosa di sui ci si volesse sbarazzare, per evitare che le cellule tumorali si sviluppassero e proliferassero“.
I fibroblasti fanno parte dello stroma e sono tipicamente non cancerosi, ma contribuiscono allo sviluppo del cancro secernendo, tra gli altri fattori, molecole che trasmettono allo stroma. Questa è solo una delle loro funzioni. Gli esperimenti condotti da Öhlund e dalla sua squadra sugli organoidi uomo-topo e tumore-derivato hanno dimostrato qualcosa che non era precedentemente noto: i fibroblasti derivano da almeno due varietà di adenocarcinoma.
Questa scoperta di eterogeneità nella porzione dei fibroblasti dello stroma nel cancro del pancreas apre il campo a una serie di nuove possibilità. Un sottotipo di fibroblasti, notato dalla squadra di Tuveson, si distingueva per la sua produzione di alti livelli di una proteina chiamata alfa actina del muscolo liscio. Öhlund ha scoperto che i fibroblasti che producono questa proteina erano immediatamente adiacenti alle cellule tumorali neoplastiche nel tessuto tumorale umano e del topo.
Questo risultato è stato successivamente osservato negli organoidi dell’adenocarcinoma coltivati come co-culture con fibroblasti. Inoltre, la squadra ha notato che questa co-coltura portava alla formazione di stroma desmoplastico denso, un materiale che confonde il trattamento nei pazienti.
Handly-Santana scoprì che un secondo sottotipo di fibroblasti si era distinto da altri per la produzione e la secrezione del fattore modulazione della risposta immunitaria Interleuchina 6. In contrasto con i fibroblasti dell’alfa actina, l’Interleuchina 6, secernente fibroblasti, è stata trovata in una zona più distante dalle cellule tumorali nei tumori al pancreas umani e dei topi e le co-culture organoidi.
“I nostri risultati sottolineano che lo stroma non è unitario, ma piuttosto eterogeneo nei tumori al pancreas“, dice Tuveson, “e questo, a sua volta, offre alla nostra squadra e agli altri la possibilità di sviluppare agenti terapeutici che abbiano come target le popolazioni di fibroblasti specifici“.
“La visione tradizionale dello stroma tumorale, come una nicchia uniformemente pro-oncogena, ha bisogno di riconsiderare alcuni sottotipi di fibroblasti che potrebbero avere proprietà pro-tumorali, mentre altri potrebbero avere proprietà anti-tumorali. Lo sviluppo terapeutico deve prendere in considerazione questa possibilità“, riassume Tuveson.
“C’è molto lavoro da fare ancora”, dice, “per quanto riguarda i fattori che sono responsabili di questo comportamento, ma siamo sulle tracce di questi meccanismi“.