L’avanzamento nell’ambito biologico delle tecnologie ha permesso un’altra importantissima scoperta e l’incremento delle speranze per il trattamento e la prevenzione del morbo di Alzheimer.
Secondo i ricercatori del NIST, esisterebbe la possibilità di potenziare la capacità del cervello, rimuovendo il colesterolo, grazie ad alcune molecole che si legano a un enzima presente normalmente. Questo miglioramento è già stato dimostrato sulla memoria degli animali e a beneficio di altre condizioni.
Cosa è stato scoperto dai ricercatori?
Gli scienziati del NIST, ossia il National Institute of Standards of Technology, sono riusciti a evidenziare l’esatto punto in cui il farmaco anti-HIV efavirenz, precedentemente approvato, si lega all’enzima responsabile per l’80% dell’eliminazione del colesterolo nel cervello umano.
Come è stato ottenuto il farmaco?
Tale farmaco è stato ottenuto grazie a una tecnologia prettamente d’avanguardia di sostituzione di atomi, nota come “scambio idrogeno-deuterio”, HDX. L’azione delle molecole dimostra come piccole quantità del farmaco efavirenz diano una spinta all’enzima CYP46A1.
In che modo agisce il farmaco?
A bassi dosaggi, l’efavirenz si lega in un punto preciso all’enzima che favorisce la rottura del colesterolo in un altro punto dell’enzima, un aumento permesso dalle modifiche della forma indotte dal farmaco. Ad alti dosaggi, tuttavia, le molecole del farmaco cominciano a competere con il colesterolo per le stesse aree in cui si lega normalmente il colesterolo.
La dottoressa Pikuleva, a capo della ricerca, ha affermato che gli effetti delle modifiche della forma dell’efavirenz sono un classico esempio del principio fondamentale della biologia: la struttura determina la funzione. E gli effetti possono essere molto drastici.
Come sono stati eseguiti gli studi?
Nello studio sui topi, il legame enzima-farmaco innesca un incremento del 40% della rottura del colesterolo e della successiva rimozione dal cervello. Nelle persone, il miglioramento è significativamente più alto, visto che l’enzima gioca un ruolo più importante nel cervello umano rispetto a quello dei topi.
Secondo numerosi studi sui topi, l’aumento dell’attività dell’enzima CYP46A1 riduce lo sviluppo di gruppi di pezzi di proteine, chiamate beta amiliodi. Inoltre, gli stessi studi hanno dimostrato miglioramenti della memoria e dell’apprendimento.
Ritornando all’efavirenz, e al suo “riutilizzo”, il team di ricerca ha cercato di scoprire in che modo il farmaco stimoli l’attività dell’enzima. Le simulazioni cumputazionali e la modelizzazione hanno evidenziato più di 30 punti dell’enzima in cui la molecola dell’efavirenz potrebbe legarsi.
In che modo la tecnologia ha aiutato?
Lo spettrometro di massa HDX, una tecnologia d’avanguardia, ha permesso secondo la dottoressa di aprire una finestra per osservare il comportamento delle proteine in condizioni fisiologicamente rilevanti. In sostanza, ha fornito i pezzi di un puzzle che è possibile assemblare per dimostrare come la loro forma tridimensionale si modifica nel tempo.
Infatti, il team dell’NIST ha utilizzato l’HDX per comparare e mettere in evidenza le differenze l’enzima CYP46A1 in quattro stati differenti:
- da solo
- in presenza di colesterolo
- in presenza di efavirenz
- in presenza di colesterolo ed efavirenz
Le successive analisi dei risultati hanno prodotto diversi dati sperimentali, rivelando non solo il punto in cui il farmaco si legasse all’enzima, ma anche in che modo il punto del legame con il colesterolo si adattasse in risposta a tali cambiamenti. Le modifiche strutturali hanno permesso al CYP46A1 di legarsi alle molecole di colesterolo molto più saldamente rispetto a come si sarebbe legato in assenza del farmaco.
Quali risultati sono stati ottenuti?
Seguendo uno studio molto complesso e impiegando diversi metodi di misurazione e comparazione, il team della dottoressa Pikuleva ha confermato il punto in cui l’efavirenz si lega come determinato con l’HDX. La prova suggerisce che a dosaggi centinaia di volte inferiori rispetto a quelli prescritti per il trattamento dell’HIV, l’efavirenz potrebbe costituire una terapia efficace per la stimolazione della rottura del colesterolo nel cervello e per il rallentamento o per la prevenzione della malattia di Alzheimer.
