Zyclara 3,75% (peso/peso) crema uso cutaneo bustina (poliestere/al) 250 mg 28 bustine

Posologia Zyclara (per applicazione: fino a 2 bustine, 250 mg di crema a base di imiquimod per bustina) deve essere applicato una volta a giorno, prima di coricarsi, sulla cute dell’area di trattamento, per una durata di due cicli di terapia di 2 settimane ciascuno, interrotti da un ciclo di 2 settimane senza trattamento, o secondo le indicazioni del medico. L’area di trattamento è l’intero viso o il cuoio capelluto calvo. Le reazioni cutanee locali nell’area di trattamento sono in parte attese e comuni, a causa del meccanismo di azione di Zyclara (vedere paragrafo 4.4). Se necessario, è possibile far osservare al paziente un periodo di riposo di diversi giorni se il paziente lamenta fastidio o a seconda della gravità della reazione cutanea locale. Tuttavia, il ciclo di trattamento di 2 settimane non deve essere prolungato a causa delle dosi dimenticate o dei periodi di riposo. Durante il trattamento è possibile riscontrare un aumento temporaneo del numero delle lesioni da cheratosi attinica, a causa del probabile effetto di imiquimod di svelare e di trattare lesioni subcliniche. La risposta al trattamento non può essere adeguatamente valutata fino a che non sono risolte le reazioni cutanee locali. I pazienti devono proseguire il trattamento come prescritto. Il trattamento deve essere continuato per l’intera durata del ciclo di terapia, anche se tutte le lesioni da cheratosi attinica sembrano essere scomparse. L’esito clinico della terapia deve essere determinato dopo la rigenerazione della cute trattata, circa 8 settimane dopo la conclusione del trattamento e successivamente ad intervalli appropriati in base al giudizio clinico. Le lesioni che non rispondono completamente al trattamento a 8 settimane dopo il secondo ciclo di terapia devono essere attentamente rivalutate e può essere considerato un ulteriore trattamento di 2 settimane di Zyclara. Si consiglia una terapia diversa se la lesione trattata mostra una risposta insufficiente a Zyclara. Le lesioni da cheratosi attinica che sono state eliminate dopo 2 cicli di trattamento con Zyclara di 2 settimane e che successivamente ricompaiono possono essere ritrattate con ulteriori 1 o 2 cicli di trattamento con Zyclara di 2 settimane dopo una pausa di trattamento di almeno 12 settimane. Compromissione epatica o renale Pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa non sono stati inclusi negli studi clinici. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati da un medico esperto. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di imiquimod sulla cheratosi attinica nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Zyclara è indicato solo per uso esterno. Evitare il contatto con occhi, labbra e narici. L’area di trattamento non deve essere bendata né altrimenti occlusa. Il medico deve mostrare al paziente la corretta tecnica di applicazione, per ottenere il massimo beneficio dalla terapia con Zyclara. Zyclara deve essere applicato una volta al giorno, prima di coricarsi, sulla cute dell’area di trattamento e lasciata sulla cute per circa 8 ore. Durante questo periodo, il paziente deve evitare di fare docce o bagni. Prima di applicare la crema, il paziente deve lavare l’area di trattamento con sapone delicato e acqua e lasciare che l’area si asciughi perfettamente. Deve essere applicato uno strato sottile di Zyclara sull’intera area di trattamento e si deve massaggiare fino all’assorbimento della crema. Per ogni applicazione giornaliera, è possibile utilizzare fino a 2 bustine di Zyclara sull’area di trattamento (intero viso o cuoio capelluto, ma non entrambi). Le bustine parzialmente utilizzate devono essere gettate e non riutilizzate. Zyclara deve essere lasciata sulla cute per circa 8 ore, dopo di che, è indispensabile togliere la crema lavando l’area e le mani con sapone delicato e acqua. Lavare con cura le mani prima e dopo l’applicazione della crema. Dose dimenticata Nel caso in cui venga dimenticata una dose, i pazienti devono attendere la sera successiva per applicare Zyclara, continuando poi con lo schema di trattamento regolare. La crema non deve essere applicata più di una volta al giorno. Ciascun ciclo di trattamento non deve essere prolungato oltre le 2 settimane a causa delle dosi dimenticate o dei periodi di riposo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Istruzioni generali per il trattamento Le lesioni clinicamente atipiche per la cheratosi attinica o di sospetta natura maligna, devono essere sottoposte a biopsia per determinare il trattamento appropriato. Il contatto con occhi, labbra e narici, deve essere evitato poiché imiquimod non è stato valutato per il trattamento della cheratosi attinica sulle palpebre, all’interno di narici od orecchie, o sull’area delle labbra, all’interno del bordo vermiglio. La terapia con crema a base di imiquimod, è controindicata fino a che la cute non si è rimarginata dopo eventuali precedenti applicazioni di un qualsiasi medicinale o esecuzioni di interventi chirurgici. L’applicazione su cute lesionata può generare un aumento dell’assorbimento di imiquimod a livello sistemico, comportando un maggior rischio di eventi avversi (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). A causa della preoccupazione suscitata dall’aumento della sensibilità alle scottature solari, durante l’uso di Zyclara si consiglia al paziente di usare creme solari, oltre a ridurre drasticamente o a evitare l’esposizione al sole naturale o artificiale (lettini solari o trattamento UVA/B). L’area superficiale cutanea trattata deve essere protetta dall’esposizione solare. Imiquimod è controindicato per il trattamento di lesioni da cheratosi attinica, con ipercheratosi o ipertrofia marcate, come i corni cutanei. Reazioni cutanee locali Durante la terapia e fino alla guarigione, la cute interessata può apparire assai diversa dalla cute sana. Le reazioni cutanee locali sono comuni, ma di solito perdono intensità durante la terapia o si risolvono dopo l’interruzione del trattamento con crema a base di imiquimod. Di rado, solo dopo qualche applicazione di crema a base di imiquimod, possono verificarsi intense reazioni infiammatorie locali, compresa essudazione o erosione cutanea. Esiste un’associazione fra la percentuale di guarigione completa e l’intensità delle reazioni cutanee locali (ad esempio, eritema). Tali reazioni cutanee locali possono essere correlate alla stimolazione di una risposta immunitaria locale. Inoltre, imiquimod ha la capacità di esacerbare le condizioni infiammatorie della cute. Se necessario, è possibile far osservare al paziente un periodo di riposo di diversi giorni se il paziente lamenta fastidio o a seconda della gravità della reazione cutanea locale. Il trattamento con crema a base di imiquimod può essere ripreso dopo che la reazione cutanea si è attenuata. L’intensità delle reazioni cutanee locali tende a essere inferiore nel secondo ciclo di trattamento con Zyclara, rispetto al primo. Reazioni sistemiche Segni e sintomi influenzali a livello sistemico possono accompagnare o addirittura precedere reazioni cutanee locali intense e possono comprendere affaticamento, nausea, febbre, mialgia, artralgia e brividi. Deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento o un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con riserva ematologica ridotta devono essere monitorati attentamente da un medico esperto (vedere paragrafo 4.8). Popolazioni speciali Pazienti con malattie cardiache, compromissione epatica o renale non sono stati inclusi negli studi clinici. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente da un medico esperto. Uso in pazienti immunocompromessi e/o in pazienti con patologie autoimmuni La sicurezza e l’efficacia di Zyclara non sono state ancora stabilite in pazienti immunocompromessi (ad esempio, pazienti sottoposti a trapianto di organo) e/o pazienti affetti da patologie autoimmuni. Pertanto, imiquimod deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Per questi pazienti si deve prendere in considerazione di bilanciare il beneficio del trattamento con imiquimod con il rischio associato alla possibilità che si manifesti il rigetto dell’organo o la malattia da trapianto contro l’ospite, oppure un possibile peggioramento della patologia autoimmune. Ritrattamento Informazioni sul ritrattamento delle lesioni da cheratosi attinica che sono state eliminate dopo due cicli di 2 settimane di terapia con Zyclara e successivamente recidivate, sono riportate nei paragrafi 4.2 e 5.1. Eccipienti L’alcol stearilico e l’alcol cetilico possono causare reazioni cutanee locali (ad esempio, dermatite da contatto). L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche e lieve irritazione locale. Metilparaidrossibenzoato (E218) e propilparaidrossibenzoato (E216) possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Non sono stati effettuati studi di interazione, inclusi quelli con medicinali immunosoppressori. Le interazioni con medicinali sistemici sono limitate dal minimo assorbimento percutaneo di crema a base di imiquimod. A causa delle proprietà immunostimolanti, la crema a base di imiquimod deve essere usata con cautela in pazienti cui vengono somministrati farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di Zyclara e di altre creme a base di imiquimod nella stessa area di trattamento deve essere evitato, poiché contengono lo stesso principio attivo (imiquimod) e possono aumentare il rischio e la gravità di reazioni cutanee locali.

Riassunto del profilo di sicurezza: I dati descritti di seguito rispecchiano l’esposizione a Zyclara o all’agente veicolante in 319 pazienti arruolati in due studi clinici in doppio cieco. I soggetti hanno applicato fino a due bustine di Zyclara crema 3,75% o dell’agente veicolante ogni giorno sulla cute dell’area interessata (l’intero viso o il cuoio capelluto calvo, ma non entrambi) per due cicli di terapia di 2 settimane, separati da un ciclo di pausa di 2 settimane. Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti (159/160) che hanno applicato Zyclara per il trattamento della cheratosi attinica, ha manifestato reazioni cutanee locali (più spesso, eritema, crosta ed esfoliazione/secchezza della sede di applicazione) nell’area interessata. Tuttavia, solo l’11% (17/160) dei pazienti negli studi clinici con Zyclara ha necessitato di periodi di riposo (interruzione del trattamento), a causa di reazioni avverse locali. Alcune reazioni avverse di natura sistemica, comprese cefalea 6% (10/160) e affaticamento 4% (7/160), sono state segnalate da pazienti trattati con Zyclara negli studi clinici. Tabella delle reazioni avverse I dati presentati nella seguente tabella rispecchiano: - l’esposizione a Zyclara o all’agente veicolante negli studi citati in precedenza (frequenze da molto comune a non comune e con frequenza maggiore dopo l’agente veicolante). - l’esperienza con crema a base di imiquimod al 5% Le frequenze sono definite come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Comune	Herpes simplex
	Non comune	Infezione
		Pustole
	Frequenza non nota	Infezione cutanea
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Comune	Linfadenopatia
	Frequenza non nota	Emoglobina ridotta
		Conta dei leucociti diminuita
		Conta dei neutrofili diminuita
		Conta delle piastrine diminuita
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Esacerbazione di patologie autoimmuni
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressia
		Iperglicemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
	Non comune	Depressione
		Irritabilità
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
		Capogiro
Patologie dell’occhio	Non comune	Irritazione congiuntivale
		Edema delle palpebre
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Congestione nasale
		Dolore faringo-laringeo
Patologie epatobiliari	Frequenza non nota	Enzima epatico aumentato
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea
		Diarrea
		Vomito
	Non comune	Secchezza della bocca
		Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eritema
		Croste
		Esfoliazione della cute
		Edema della cute
		Ulcera della cute
		Ipopigmentazione della cute
	Comune	Dermatite
	Non comune	Edema della faccia
	Raro	Reazione dermatologica in siti remoti
	Frequenza non nota	Alopecia
		Eritema multiforme
		Sindrome di Stevens Johnson
		Lupus eritematoso cutaneo
		Iperpigmentazione della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia
		Artralgia
	Non comune	Dolore dorsale
		Dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Eritema in sede di applicazione
		Crosta in sede di applicazione
		Esfoliazione in sede di applicazione
		Secchezza in sede di applicazione
		Edema in sede di applicazione
		Ulcera in sede di applicazione
		Perdita in sede di applicazione
	Comune	Reazione in sede di applicazione
		Prurito in sede di applicazione
		Dolore in sede di applicazione
		Tumefazione in sede di applicazione
		Bruciore in sede di applicazione
		Irritazione in sede di applicazione
		Rash in sede di applicazione
		Affaticamento
		Piressia
		Malattia simil-influenzale
		Dolore
		Dolore toracico
	Non comune	Dermatite in sede di applicazione
		Sanguinamento in sede di applicazione
		Papule in sede di applicazione
		Parestesia in sede di applicazione
		Iperestesia in sede di applicazione
		Infiammazione in sede di applicazione
		Cicatrice in sede di applicazione
		Lesione cutanea in sede di applicazione
		Vesciche in sede di applicazione
		Calore in sede di applicazione
		Astenia
		Brividi
		Letargia
		Fastidio
		Infiammazione

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emopoietico Negli studi clinici condotti sull’uso della crema a base di imiquimod al 5%, sono stati osservati riduzioni dell’emoglobina, diminuzione della conta dei leucociti, dei neutrofili assoluti e delle piastrine. Si ritiene che tali riduzioni non siano clinicamente significative in pazienti con riserva ematologica normale. Negli studi clinici non sono stati studiati pazienti con ridotta riserva ematologica. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate riduzioni dei parametri ematologici che hanno richiesto un intervento clinico. Infezioni cutanee Durante il trattamento con imiquimod sono stati osservati casi di infezioni cutanee. Mentre non sono risultati postumi gravi, deve essere sempre presa in considerazione la possibilità di infezione su cute lesionata. Ipopigmentazione ed iperpigmentazione Sono state segnalate ipopigmentazione e iperpigmentazione localizzate conseguenti all’uso di crema a base di imiquimod al 5%. Le informazioni sul follow-up indicano che queste variazioni cromatiche della cute possono essere permanenti in alcuni pazienti. Reazioni dermatologiche in siti remoti Dagli studi clinici relativi alla terapia con crema a base di imiquimod al 5%, sono stati segnalati rari casi di reazioni dermatologiche in siti remoti, compreso eritema multiforme. Alopecia Gli studi clinici condotti sull’uso di crema a base di imiquimod al 5%, per il trattamento di cheratosi attinica, hanno individuato una frequenza dello 0,4% (5/1.214) di alopecia nella sede di applicazione o nell’area circostante. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sulle gravidanze esposte a imiquimod. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).Occorre prestare cautela nel prescrivere Zyclara alle donne durante la gravidanza. Zyclara deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se imiquimod/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zyclara tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino ed il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non esistono dati clinici disponibili. Il rischio potenziale per l’uomo è ignoto.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Le bustine non devono essere riutilizzate una volta aperte.

Ciascuna bustina contiene 9,375 mg di imiquimod in 250 mg di crema (3,75%). Ciascun grammo di crema contiene 37,5 mg di imiquimod. Eccipienti con effetti noti: Metilparaidrossibenzoato (E 218) 2,0 mg /g crema Propilparaidrossibenzoato (E 216) 0,2 mg /g crema Alcol cetilico 22,0 mg /g crema Alcol stearilico 31,0 mg /g crema Alcol benzilico 20.0 mg/g crema Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido isostearico Alcol benzilico Alcool cetilico Alcol stearilico Paraffina morbida bianca Polisorbato 60 Sorbitano stearato Glicerolo Metilparaidrossibenzoato (E 218) Propilparaidrossibenzoato (E 216) Gomma xanthan Acqua depurata

Se applicata a livello topico, è improbabile un sovradosaggio sistemico con crema a base imiquimod, a causa del minimo assorbimento percutaneo. Studi condotti in conigli rivelano che la dose letale dermica di imiquimod è maggiore di 5 g/kg. Il sovradosaggio topico persistente della crema a base di imiquimod può generare gravi reazioni cutanee locali e può aumentare il rischio di reazioni sistemiche. Dopo un’ingestione accidentale di una dose singola di imiquimod da 200 mg, che corrisponde al contenuto di più di 21 bustine di Zyclara, possono manifestarsi nausea, emesi, cefalea, mialgia e febbre. L’evento avverso clinicamente più grave, che è stato riportato dopo dosi orali multiple ≥ 200 mg, è stato ipotensione, risolta dopo una somministrazione orale o endovenosa di liquidi. La gestione del sovradosaggio deve consistere nel trattamento dei sintomi clinici.