Zolobrest 2,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse

Posologia. Pazienti adulte e anziane: La dose consigliata di ZOLOBREST è di 2,5 mg una volta al giorno. Nelle pazienti anziane non sono richieste titolazioni del dosaggio. Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con ZOLOBREST deve essere continuato fino a quando diventa evidente la progressione tumorale. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con ZOLOBREST deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con ZOLOBREST deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con ZOLOBREST deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica: ZOLOBREST non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di ZOLOBREST nei bambini e negli adolescenti di età maggiore di 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Danno renale: Non è richiesta alcuna modifica della dose di ZOLOBREST per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Non è richiesta alcuna modifica della dose di ZOLOBREST per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: ZOLOBREST deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente deve tornare al suo normale orario di assunzione. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere sopra la dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere paragrafo 5.2).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Stato ormonale pre-menopausale. • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Stato menopausale: Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con ZOLOBREST devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale post-menopausale possono ricevere ZOLOBREST. Danno renale: ZOLOBREST non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il potenziale rapporto rischio/beneficio per queste pazienti deve essere attentamente considerato prima della somministrazione di ZOLOBREST. Compromissione epatica: In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetto sulle ossa: ZOLOBREST è un potente agente nella riduzione dell’estrogeno. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con un rischio maggiore di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con il letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e attentamente monitorati. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Tendinite e rottura del tendine: Possono verificarsi tendinite e rotture del tendine (raro). Devono essere avviati un attento monitoraggio dei pazienti e misure appropriate (ad esempio l’immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere paragrafo 4.8). Altre avvertenze: La somministrazione concomitante di ZOLOBREST con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, ZOLOBREST non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di ZOLOBREST in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce l’isoenzima 2A6 e, moderatamente, l’isoenzima 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidrogel).

Riassunto del profilo di sicurezza: Le frequenze delle reazioni avverse per ZOLOBREST sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con ZOLOBREST nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con ZOLOBREST sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse: Le frequenze delle reazioni avverse per ZOLOBREST sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di ZOLOBREST: Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100; < 1/10), non comune (≥ 1/1000; < 1/100), raro (≥ 1/10000; < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Infezione del tratto urinario

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Non comune: Dolore tumorale¹

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Reazioni anafilattiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipercolesterolemia

Comune: Anoressia, appetito aumentato

Disturbi psichiatrici

Comune: Depressione

Non comune: Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea, capogiri

Non comune: Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome da tunnel carpale

Patologie dell’occhio

Non comune Cataratta, irritazione degli occhi, visione offuscata

Patologie cardiache

Non comune: Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica)

Comune: Palpitazioni¹

Patologie vascolari

Molto comune: Vampate

Comune: Ipertensione

Non comune: Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde)

Raro: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito

Non comune: Secchezza della bocca, stomatite¹

Patologie epatobiliari

Non comune: Enzimi epatici aumentati, iperbilirubinemia, ittero

Non nota: Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Aumento della sudorazione

Comune: Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle

Non comune: Prurito, orticaria

Non nota: Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Artralgia

Comune: Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite

Non comune: Tendinite

Raro: Rottura del tendine

Non nota Dita a scatto

Patologie renali e urinarie

Non comune: Aumento della frequenza urinaria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: Sanguinamento vaginale

Non comune: Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento (inclusa astenia, malessere)

Comune: Edema periferico, dolore al torace

Non comune: Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia

Esami diagnostici

Comune: Aumento di peso

Non comune: Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra ZOLOBREST verso tamoxifene in monoterapia e tra ZOLOBREST-tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con ZOLOBREST verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative.

	ZOLOBREST, tasso di incidenza		Tamoxifene, tasso diincidenza
	N=2448		N=2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione(Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosi	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Eventi Tromboembolici	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Infarto del miocardio	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Iperplasia endometriale/ tumore endometriale endometrialr	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Nota: “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. “In qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate su rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso ZOLOBREST in monoterapia - eventi avversi con differenza significative.

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo → tamoxifene	Tamoxifene → Letrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni-> 3 anni	2 anni->3 anni
Fratture ossee	10,0%	7,7%*	9,7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0,7%	3,4%**	1,7%**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,6%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Significativamente minore rispetto a ZOLOBREST in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a ZOLOBREST in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate. Reazioni avverse cardiache: Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per ZOLOBREST e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per ZOLOBREST (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche: Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con ZOLOBREST ha riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per ZOLOBREST, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in stato perimenopausale o in età fertile: ZOLOBREST deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con ZOLOBREST nonostante un chiaro stato post-menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza: Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), ZOLOBREST può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). ZOLOBREST è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento: Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. ZOLOBREST è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Principio attivo: letrozolo. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Eccipiente con effetti noti: Ciascuna compressa contiene 61,5 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Amido di mais, Ipromellosa (E464), Cellulosa microcristallina (E460), Amido glicolato sodico, Silice colloidale anidra (E551), Magnesio stearato (E572). Rivestimento (Opadry 03B82927 giallo): Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171), Ferro ossido giallo (E172), Macrogol, Talco (E553b).

Sono stati riferiti casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.