Zerbaxa 1 g/0,5 g polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro), 10 flaconcini

Posologia: Il regime di dose per via endovenosa raccomandato per pazienti con clearance della creatinina > 50 mL/min è riportato per tipo di infezione nella Tabella 1. Tabella 1: Dose per via endovenosa di Zerbaxa per tipo di infezione in pazienti con clearance della creatinina >50 mL/min.

Tipo di infezione	Dose	Frequenza	Tempo di infusione	Durata del trattamento
Infezione intra-addominale complicata*	1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam	Ogni 8 ore	1 ora	4-14 giorni
Infezione complicata del tratto urinario Pielonefrite acuta	1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam	Ogni 8 ore	1 ora	7 giorni
Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica**	2 g ceftolozano / 1 g tazobactam	Ogni 8 ore	1 ora	8-14 giorni

*Da usare in associazione con metronidazolo se si sospetta la presenza di patogeni anaerobi. **Da usare in associazione con un agente attivo antibatterico nei confronti di patogeni Gram-positivi, quando questi sono noti o sospetti nel contribuire al processo infettivo. Popolazioni speciali. Anziani (≥ 65 anni di età): Non è necessario un aggiustamento della dose per gli anziani sulla base unicamente dell’età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCL] stimata >50 mL/min) non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, la dose deve essere aggiustata come riportato nella Tabella 2 (vedere paragrafi 5.1 e 6.6). Tabella 2: Regimi di dose raccomandati per via endovenosa di Zerbaxa in pazienti con clearance della creatinina ≤ 50 mL/min.

CrCL stimata (mL/min)*	Infezioni intra-addominali complicate, infezioni complicate del tratto urinario e pielonefrite acuta**	Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica**
Da 30 a 50	500 mg ceftolozano / 250 mg tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore	1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore
Da 15 a 29	250 mg ceftolozano / 125 mg tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore	500 mg ceftolozano / 250 mg tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore
Malattia renale allo stadio terminale in emodialisi	Una dose di carico singola da 500 mg ceftolozano / 250 mg tazobactam, seguita dopo 8 ore da una dose di mantenimento di 100 mg ceftolozano / 50 mg tazobactam, somministrata ogni 8 ore, per il restante periodo di trattamento (nei giorni dell’emodialisi la dose deve essere somministrata il prima possibile dopo il completamento dell’emodialisi)	Una dose di carico singola da 1,5 g ceftolozano / 0,75 g tazobactam, seguita dopo 8 ore da una dose di mantenimento di 300 mg ceftolozano / 150 mg tazobactam, somministrata ogni 8 ore, per il restante periodo di trattamento (nei giorni dell’emodialisi la dose deve essere somministrata il prima possibile dopo il completamento dell’emodialisi)

*CrCL stimata con la formula di Cockcroft-Gault. **Tutte le dosi di Zerbaxa vengono somministrate per via endovenosa nell’arco di 1 ora e sono raccomandate per tutte le indicazioni. La durata del trattamento deve seguire le raccomandazioni contenute nella Tabella 1. Compromissione epatica: Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di ceftolozano/tazobactam nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Zerbaxa deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 1 ora per tutte le dosi. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità. Vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione.

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Ipersensibilità a qualsiasi agente antibatterico cefalosporinico; - Ipersensibilità severa (ad es., reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es., penicilline o carbapenemi).

Reazioni di ipersensibilità: Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Se si verifica una reazione allergica severa durante il trattamento con ceftolozano/tazobactam, il medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate. I pazienti con anamnesi positiva per ipersensibilità alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri agenti antibatterici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a ceftolozano/tazobactam. Ceftolozano/tazobactam è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per ipersensibilità a ceftolozano, tazobactam o alle cefalosporine (vedere paragrafo 4.3). Ceftolozano/tazobactam è controindicato anche in pazienti con ipersensibilità severa (ad es., reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es., penicilline o carbapenemi) (vedere paragrafo 4.3). Ceftolozano/tazobactam deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per qualsiasi altro tipo di reazione di ipersensibilità alle penicilline o ad altri antibatterici beta-lattamici. Effetto sulla funzione renale: Una riduzione della funzione renale è stata osservata in pazienti in trattamento con ceftolozano/tazobactam. Funzione renale compromessa: La dose di ceftolozano/tazobactam deve essere aggiustata in base alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2). Negli studi clinici sulle infezioni intra-addominali complicate e sulle infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite, l’efficacia di ceftolozano/tazobactam è stata minore nei pazienti con moderata compromissione renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale o lievemente compromessa al basale. I pazienti con compromissione renale al basale devono essere monitorati frequentemente per l’insorgenza di qualsiasi tipo di variazione della funzione renale durante il trattamento e la dose di ceftolozano/tazobactam deve essere aggiustata come necessario. Limitazioni dei dati clinici: I pazienti che erano immunocompromessi, i pazienti con neutropenia severa ed i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi sono stati esclusi dagli studi clinici. Infezioni intra-addominali complicate: In uno studio effettuato in pazienti con infezioni intra-addominali complicate, la diagnosi più comune è stata la perforazione appendicolare o l’ascesso peri-appendicolare (420/970 [43,3%] pazienti), di questi pazienti 137/420 (32,6%) avevano una peritonite diffusa al basale. Approssimativamente l’82% di tutti i pazienti arruolati nello studio aveva punteggi APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) < 10 e il 2,3% aveva batteriemia al basale. Nei pazienti clinicamente valutabili (CE), i tassi di guarigione clinica per ceftolozano/tazobactam sono stati 95,9% in 293 pazienti di età inferiore a 65 anni e 87,8% in 82 pazienti di età uguale o superiore a 65 anni. Infezioni complicate del tratto urinario: I dati di efficacia clinica in pazienti con infezione complicata del tratto urinario inferiore sono limitati. In uno studio randomizzato con controllo attivo il 18,2% (126/693) dei pazienti microbiologicamente valutabili (ME) aveva un’infezione complicata del tratto urinario inferiore, compresi 60/126 pazienti che erano stati trattati con ceftolozano/tazobactam. Uno di questi 60 pazienti aveva batteriemia al basale. Diarrea associata a Clostridioides difficile: Colite associata all’uso di antibatterici e colite pseudomembranosa sono state segnalate con ceftolozano/tazobactam (vedere paragrafo 4.8). La severità di questi tipi di infezione può variare da lieve a potenzialmente letale. È perciò importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftolozano/tazobactam. In tali circostanze, si deve considerare l’interruzione della terapia con ceftolozano/tazobactam e l’uso di misure di supporto, unitamente alla somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Microrganismi non sensibili: L’uso di ceftolozano/tazobactam può favorire la proliferazione di microrganismi non sensibili. Se durante o dopo il trattamento si verifica una superinfezione, devono essere adottate misure appropriate. Ceftolozano/tazobactam non è attivo nei confronti di batteri che producono degli enzimi chiamati beta-lattamasi che non sono inibiti da tazobactam (vedere paragrafo 5.1). Sieroconversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e rischio potenziale di anemia emolitica: Durante il trattamento con ceftolozano/tazobactam si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina (DAGT) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici non c’è stata alcuna evidenza di emolisi nei pazienti che avevano sviluppato un DAGT positivo durante il trattamento. Contenuto di sodio: Ceftolozano/tazobactam contiene 230 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 11,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Il flaconcino ricostituito con 10 mL di preparazione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (soluzione fisiologica) contiene 265 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 13,3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Sulla base degli studi in vitro e in vivo, non si prevedono interazioni farmacologiche significative tra ceftolozano/tazobactam e substrati, inibitori e induttori degli enzimi del citocromo P450 (CYP). Gli studi in vitro hanno dimostrato che ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam non inibiscono CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 e non inducono CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. In vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, ceftolozano e tazobactam non sono risultati substrati per la P-gp o la BCRP e tazobactam non è risultato un substrato per OCT2. I dati in vitro indicano che ceftolozano non inibisce P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. In base ai dati in vitro, né tazobactam né il metabolita M1 di tazobactam inibiscono P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o trasportatori di BSEP, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Tazobactam è un substrato per OAT1 e OAT3. In vitro, tazobactam ha inibito i trasportatori umani OAT1 e OAT3, con valori di IC₅₀ rispettivamente di 118 e 147 mcg/mL. La somministrazione concomitante di ceftolozano/tazobactam con furosemide, un substrato di OAT1 e OAT3, in uno studio clinico non ha aumentato in misura significativa l’esposizione plasmatica a furosemide (rapporti delle medie geometriche di 0,83 e 0,87 rispettivamente per la C_max e l’AUC). Tuttavia, i principi attivi che inibiscono OAT1 o OAT3 (ad es. probenecid) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tazobactam.

Riassunto del profilo di sicurezza: Zerbaxa è stato valutato in studi clinici di Fase 3, controllati con farmaco di confronto nel trattamento di infezioni intra-addominali complicate e di infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite). Le reazioni avverse verificatesi con frequenza più comune (≥ 3% negli studi di Fase 3 raggruppati nel trattamento di infezioni intra-addominali complicate e di infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite) nei pazienti trattati con Zerbaxa, sono state nausea, cefalea, stipsi, diarrea e piressia e sono state in genere di lieve o moderata severità. Il trattamento con Zerbaxa è stato valutato in uno studio clinico di Fase 3 controllato con farmaco di confronto nel trattamento di polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica. Le reazioni avverse verificatesi con frequenza più comune (≥ 5% nello studio di Fase 3 nel trattamento di polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica) nei pazienti trattati con Zerbaxa sono state diarrea, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata e sono state in genere di lieve o moderata severità. Tabella delle reazioni avverse: Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante gli studi clinici condotti con Zerbaxa. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle seguenti convenzioni: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) (vedere Tabella 3). Tabella 3: Reazioni avverse identificate durante gli studi clinici condotti con ceftolozano/tazobactam.

Classificazione per sistemi e organi	Comune(≥ 1/100, < 1/10)	Non comune(≥ 1/1.000, < 1/100)
Infezioni ed infestazioni	Colite da Clostridioides difficile²	Candidiasi comprese la orofaringea e la vulvovaginale¹, colite da Clostridioides difficile¹, infezione fungina del tratto urinario¹, infezione da Clostridioides difficile²
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitosi¹	Anemia¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia¹	Iperglicemia¹, ipomagnesiemia¹, ipofosfatemia¹
Disturbi psichiatrici	Insonnia¹, ansia¹
Patologie del sistema nervoso	Cefalea¹, capogiro¹	Ictus ischemico¹
Patologie cardiache		Fibrillazione atriale¹, tachicardia¹, angina pectoris¹
Patologie vascolari	Ipotensione¹	Flebite¹, trombosi venosa¹
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea¹
Patologie gastrointestinali	Nausea¹, diarrea³, stipsi¹, vomito³, dolore addominale¹	Gastrite¹, distensione addominale¹, dispepsia¹, flatulenza¹, ileo paralitico¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea¹	Orticaria¹
Patologie renali e urinarie		Compromissione renale¹, insufficienza renale¹
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia¹, reazioni in sede di infusione¹
Esami diagnostici	Alanina aminotransferasi aumentata³, aspartato aminotransferasi aumentata³, transaminasi aumentate², prova di funzione epatica anormale², fosfatasi alcalina ematica aumentata², gamma-glutamiltransferasi aumentata²	Positività al test di Coombs³, gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT) sierica aumentata¹, fosfatasi alcalina sierica aumentata¹, positività al test per Clostridioides²

¹ Specifico per le indicazioni di infezioni intra-addominali complicate, pielonefrite acuta e infezioni complicate del tratto urinario, trattate con Zerbaxa (1 g / 0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore) per un periodo massimo di 14 giorni. ² Specifico per l’indicazione di polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica, trattata con Zerbaxa (2 g / 1 g per via endovenosa ogni 8 ore) per un periodo massimo di 14 giorni. ³Applicabile a tutte le indicazioni: infezioni intra-addominali complicate, pielonefrite acuta, infezioni complicate del tratto urinario e polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Parametri di laboratorio: Durante il trattamento con Zerbaxa può verificarsi lo sviluppo di una positività al test diretto di Coombs. L’incidenza della sieroconversione alla positività del test diretto di Coombs è stata di 0,2% nei pazienti in trattamento con Zerbaxa e di 0% nei pazienti in trattamento con il farmaco di confronto negli studi clinici per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate e infezioni complicate del tratto urinario. L’incidenza della sieroconversione alla positività del test diretto di Coombs è stata di 31,2% nei pazienti in trattamento con Zerbaxa e di 3,6% nei pazienti in trattamento con meropenem nello studio clinico per il trattamento della polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica. Negli studi clinici, non c’è stata evidenza di emolisi nei pazienti che hanno sviluppato una positività al test diretto di Coombs in qualsiasi gruppo di trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza: Non esistono dati relativi all’uso di ceftolozano/tazobactam in donne in gravidanza. Tazobactam attraversa la barriera placentare, mentre non è noto se tale passaggio interessi anche ceftolozano. Gli studi sugli animali con tazobactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3), senza evidenziare effetti teratogeni. Gli studi con ceftolozano condotti nel topo e nel ratto non hanno evidenziato tossicità riproduttiva o teratogenicità. La somministrazione di ceftolozano a femmine di ratto durante la gravidanza e l’allattamento è stata associata a una riduzione della risposta di allerta allo stimolo acustico nella prole maschile al 60° giorno post-natale (vedere paragrafo 5.3). Zerbaxa deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il feto. Allattamento: Non è noto se ceftolozano e tazobactam siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zerbaxa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Gli effetti di ceftolozano e di tazobactam sulla fertilità umana non sono stati studiati. Gli studi di fertilità sul ratto non hanno evidenziato effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o la somministrazione endovenosa di ceftolozano (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene ceftolozano solfato equivalente a 1 g di ceftolozano e tazobactam sodico equivalente a 0,5 g di tazobactam. Dopo la ricostituzione con 10 mL di diluente, il volume totale della soluzione nel flaconcino è 11,4 mL, che contiene 88 mg/mL di ceftolozano e 44 mg/mL di tazobactam. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni flaconcino contiene 10 mmol (230 mg) di sodio. Quando la polvere è ricostituita con 10 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), il flaconcino contiene 11,5 mmol (265 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro, Arginina, Acido citrico anidro.

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di Zerbaxa. La dose singola più elevata di Zerbaxa usata negli studi clinici è stata di 3 g / 1,5 g di ceftolozano/tazobactam somministrati a volontari sani. In caso di sovradosaggio, Zerbaxa deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento di supporto generale. Zerbaxa può essere eliminato mediante emodialisi. Circa il 66% di ceftolozano, il 56% di tazobactam e il 51% del metabolita M1 di tazobactam sono stati eliminati con la dialisi.