Zemplar 5 mcg/ml soluzione iniettabile 5 flaconcini in vetro da 1 ml

Posologia. Adulti. 1) La dose iniziale deve essere calcolata in base ai livelli basali di paratormone (PTH). La dose iniziale di paracalcitolo è basata sulla seguente formula:

Dose iniziale (in microgrammi) =	livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pmol/l
	8

OPPURE

Dose iniziale (in microgrammi) =	livello basale di iPTH espresso in pg/ml
	80

e deve essere somministrata per via endovenosa (e.v.) sotto forma di dose-bolo, con frequenza massima a giorni alterni, in qualsiasi momento nel corso della seduta di emodialisi. Nel corso degli studi clinici effettuati, la dose massima sicura somministrata è stata di 40 microgrammi. 2) Titolazione del dosaggio: L’intervallo dei valori di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH nei soggetti dializzati affetti da insufficienza renale allo stadio terminale non deve superare di 1,5-3 volte il limite superiore non uremico del valore normale di 15,9 - 31,8 pmol/l (150 - 300 pg/ml) per il PTH intatto. Per ottenere dei risultati fisiologicamente adeguati, è necessario sottoporre i pazienti a un attento monitoraggio ed effettuare una titolazione individuale del dosaggio. Nel caso in cui si dovesse notare la presenza di ipercalcemia o di un prodotto Ca x P corretto, persistentemente elevato, superiore a 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), il dosaggio dovrà essere ridotto o la somministrazione interrotta fino a quando tali parametri non saranno rientrati nella norma. Successivamente, il paracalcitolo dovrà essere nuovamente somministrato ad un dosaggio più basso. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di paracalcitolo a mano a mano che i livelli di PTH si riducono in risposta alla terapia. La seguente tabella propone un approccio per la titolazione del dosaggio:

Linee Guida Consigliate per il Dosaggio (Aggiustamenti del dosaggio ad intervalli di 2-4 settimane)
Livello di iPTH Relativo a quello Basale	Aggiustamento del Dosaggio di Paracalcitolo
Uguale o aumentato	Aumentare di 2-4 microgrammi
Diminuito di <30%
Diminuito di ≥30%, ≤60%	Lasciare invariato
Diminuito di >60%	Diminuire di 2-4 microgrammi
iPTH <15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Una volta stabilito il dosaggio di paracalcitolo, si dovrà procedere, almeno una volta al mese, alla misurazione dei livelli sierici di calcio e fosfato. Si raccomanda il controllo del PTH sierico intatto ogni tre mesi. Nel corso della fase di aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo, potrebbe risultare necessario eseguire con maggiore frequenza gli esami di laboratorio. Compromissione epatica: Le concentrazioni di paracalcitolo non legato nei pazienti affetti da compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio. Non esiste alcuna esperienza relativa ai pazienti affetti da compromissione epatica grave. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Zemplar non sono state stabilite nei bambini. Non sono disponibili dati su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Pazienti anziani: L’esperienza relativa ai pazienti con un’età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto paracalcitolo nel corso di studi di fase III è alquanto limitata. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all’efficacia o alla sicurezza del farmaco tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni ed i pazienti più giovani. Modo di somministrazione: Zemplar soluzione iniettabile deve essere somministrato attraverso una via d’accesso emodialitica.

Ipersensibi|ità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tossicità da vitamina D. Ipercalcemia.

Un’eccessiva soppressione della secrezione del paratormone può determinare un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può portare all’insorgenza di malattia osteo-metabolica. Per ottenere endpoint fisiologici adeguati è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed eseguire una titolazione individuale del dosaggio. Qualora si dovesse manifestare un’ipercalcemia clinicamente significativa e nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamento con un chelante degli ioni fosfato a base di calcio, la dose di tale chelante deve essere ridotta o la sua somministrazione interrotta. L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazioni vascolari generalizzate e ad altre calcificazioni dei tessuti molli. I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5). La tossicità da digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nei pazienti sottoposti a terapia con paracalcitolo che assumono contemporaneamente digitale (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela se si somministrano contemporaneamente paracalcitolo e ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Avvertenza relativa agli eccipienti: Una dose di 40 microgrammi di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un esposizione di circa 18 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 3 mg/100 ml. Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il BAC è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia è stato effettuato uno studio per valutare l’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo utilizzando la formulazione in capsule. Ketoconazolo: Ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450. I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della Vitamina D. Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme a ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica del paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la C_max del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC_0-∞ è circa raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’aumento massimo della AUC_0-∞ del paracalcitolo dovuta all’interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di circa due volte. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica con paracalcitolo iniettabile. La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4). I prodotti a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia. Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia. Medicinali contenenti alluminio (ad esempio antiacidi o chelanti degli ioni fosfato) non devono essere somministrati in terapie a lungo termine in associazione a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbero verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio.

Riassunto del profilo di sicurezza: In studi clinici di Fase II/III/IV, sono stati sottoposti a trattamento con paracalcitolo circa 600 pazienti. Nel complesso il 6% dei pazienti trattati con paracalcitolo ha riportato reazioni avverse. La reazione avversa più comune associata alla terapia con paracalcitolo è stata l’ipercalcemia, verificatasi nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione del paratormone e può essere ridotta al minimo grazie ad un’adeguata titolazione del dosaggio. Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare: Le possibili reazioni avverse correlate al paracalcitolo, sia cliniche che di laboratorio, sono riportate nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi, reazione avversa e frequenza secondo MedDRA. Per ciò che riguarda la frequenza sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥1/1O); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Sepsi, polmonite, infezione, faringite, infezione della vagina, influenza	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro della mammella	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, leucopenia, linfoadenopatia	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
	Edema della laringe, angioedema, orticaria	Non nota*
Patologie endocrine	Ipoparatiroidismo	Comune
	Iperparatiroidismo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercalcemia, iperfosfatemia	Comune
	Iperkaliemia, ipocalcemia, anoressia	Non comune
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale, delirio, depersonalizzazione, agitazione, insonnia, nervosismo	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, disgeusia	Comune
	Coma, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, sincope, mioclono, ipoestesia, parestesia, capogiro	Non comune
Patologie dell’occhio	Glaucoma, congiuntivite	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Disturbo dell’orecchio	Non comune
Patologie cardiache	Arresto cardiaco, aritmia, flutter atriale	Non comune
Patologie vascolari	Ipertensione, ipotensione	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Edema polmonare, asma, dispnea, epistassi, tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Emorragia del retto, colite, diarrea, gastrite, dispepsia, disfagia, dolore addominale, costipazione, nausea, vomito, bocca secca, patologia gastrointestinale	Non comune
	Emorragia gastrointestinale	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune
	Dermatite bollosa, alopecia, irsutismo, eruzione cutanea, iperidrosi	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, rigidità articolare, dolore dorsale, contrazione muscolare, mialgia	Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore mammario, disfunzione erettile	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Disturbi dell’andatura, edema, edema periferico, dolore, dolore in sede di iniezione, piressia, dolore toracico, condizione aggravata, astenia, malessere, sete	Non Comune
Esami diagnostici	Tempo di sanguinamento prolungato, aspartato aminotransferasi aumentata, analisi di laboratorio anormale, peso corporeo diminuito	Non comune

* La frequenza delle reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing non può essere stimata ed è stata riportata come ‘Non nota’. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: I dati relativi all’uso di paracalcitolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Zemplar non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento: Non è noto se paracalcitolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di paracalcitolo/metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zemplar tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto di paracalcitolo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Zemplar 2 microgrammi/ml soluzione iniettabile. Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 microgrammi di paracalcitolo. Ogni fiala da 1 ml contiene 2 microgrammi di paracalcitolo. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 2 microgrammi di paracalcitolo.Zemplar 5 microgrammi/ml soluzione iniettabile. Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 microgrammi di paracalcitolo. Ogni fiala da 1 ml contiene 5 microgrammi di paracalcitolo. Ogni fiala da 2 ml contiene 10 microgrammi di paracalcitolo. Ogni flaconcino da 1 ml contiene 5 microgrammi di paracalcitolo.Ogni flaconcino da 2 ml contiene 10 microgrammi di paracalcitolo. Eccipienti con effetti noti: Etanolo (20% v/v) e glicole propilenico (30% v/v) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo (20% v/v), Glicole propilenico (30% v/v), Acqua per preparazioni iniettabili.

Non sono stati riportati casi si sovradosaggio. Il sovradosaggio di paracalcitolo può determinare ipercalcemia, ipercalcinuria, iperfosfatemia ed una eccessiva soppressione del PTH (vedere paragrafo 4.4). Nel caso di sovradosaggio i segni e sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e comunicati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata. Il paracalcitolo non viene eliminato in maniera significativa mediante la dialisi. Il trattamento dei pazienti che presentano un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione del dosaggio o nell’immediata interruzione della terapia con paracalcitolo e prevede una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione degli integratori di calcio, la mobilizzazione del paziente, il controllo degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, una valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (di fondamentale importanza nei pazienti che vengono trattati con digitale), e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dialisato privo di calcio, secondo quanto consentito. Una volta che i livelli sierici di calcio sono tornati nei normali limiti, il paracalcitolo può essere somministrato nuovamente ad un dosaggio inferiore. Se si verifica un persistente e marcato aumento dei livelli di calcio sierico, deve essere tenuta in considerazione la varietà di alternative terapeutiche disponibili. Queste includono l’uso di farmaci come fosfati e corticosteroidi così come misure per indurre la diuresi. Zemplar soluzione iniettabile contiene come eccipiente il 30% v/v di glicole propilenico. Sono stati riportati casi isolati di depressione del Sistema Nervoso Centrale, emolisi ed acidosi lattica come effetto tossico associato a somministrazioni di dosi elevate di glicole propilenico. Sebbene tali effetti tossici non dovrebbero manifestarsi a seguito della somministrazione di Zemplar in quanto il glicole propilenico viene eliminato durante il processo di dialisi, il rischio di effetti tossici in caso di sovradosaggio deve essere comunque tenuto in considerazione.