Zemplar 1 microgrammo capsule molli 28 capsule in blister pvc/fluoropolimero/al

Posologia. Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadi 3 e 4: Zemplar deve essere somministrato una volta al giorno, giornalmente oppure tre volte a settimana, a giorni alterni. Dosaggio iniziale: La dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli basali di iPTH.

Tabella 1.	Dosaggio Iniziale
Livello Basale di iPTH	Dose Giornaliera	Dose da assumere Tre Volte a Settimana*
≤500 pg/ml (56 pmol/l)	1 microgrammo	2 microgrammi
>500 pg/ml (56 pmol/l)	2 microgrammi	4 microgrammi
* Da somministrare a giorni alterni. Tale frequenza non va superata.

Aggiustamento della dose: La dose deve essere determinata individualmente in base ai livelli sierici o plasmatici di iPTH, monitorando calcemia e fosfatemia sieriche. La Tabella 2 propone un esempio di approccio consigliato per l’aggiustamento della dose.

Tabella 2.	Aggiustamento della dose
Livello di iPTH rispetto al Basale	Aggiustamento della Dose ad Intervalli di 2 - 4 Settimane
	Dose Giornaliera	Dose Tre Volte a Settimana¹
Uguale o in aumento	Aumentare 1 microgrammo	Aumentare 2 microgrammi
Diminuito di <30%
Diminuito di ≥30%, ≤60%	Lasciare invariato	Lasciare invariato
Diminuito di >60%	Diminuire² 1 microgrammo	Diminuire² 2 microgrammi
iPTH <60 pg/ml (7 pmol/l)
1 Da somministrare a giorni alterni. Tale frequenza non va superata.
² Se è necessaria una riduzione della dose e il paziente sta già assumendo la dose più bassa di farmaco in regime giornaliero o di tre volte a settimana, può essere diminuita la frequenza della dose.

Dopo aver iniziato la terapia e nel corso dei periodi di aggiustamento della dose, si deve procedere a monitorare attentamente i livelli di calcio sierico. Se si osserva un’ipercalcemia o un prodotto calcio-fosfato persistentemente elevato, superiore a 55 mg²/dl² (4,4 mmol² /l²), si deve ridurre la dose o sospendere la somministrazione dei chelanti del fosforo a base di calcio. In alternativa, si può ridurre o interrompere temporaneamente la somministrazione di Zemplar. Se la terapia viene sospesa, la somministrazione del farmaco deve essere nuovamente iniziata ad una dose più bassa, quando la calcemia ed il prodotto calcio-fosfato si saranno normalizzati.Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadio 5: Zemplar va somministrato tre volte a settimana, a giorni alterni. Dosaggio iniziale: La dose iniziale di Zemplar in microgrammi deve essere calcolata in base ai livelli basali di iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] fino ad una dose massima iniziale di 32 microgrammi. Aggiustamento della dose: La dose successiva dovrebbe essere determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli sierici di iPTH, calcio e fosforo. Un aggiustamento consigliato della dose di paracalcitolo in capsule si basa sulla formula seguente: Aggiustamento della dose:

(microgrammi) =	livello più recente di iPTH (pg/ml)
	60

OPPURE Aggiustamento della dose

(microgrammi) =	livello più recente di iPTH (pmol/l)
	7

Dopo aver iniziato la terapia, durante il periodo di aggiustamento della dose ed in concomitanza con la somministrazione di potenti inibitori del P450 3A, si deve procedere ad un attento monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosforo. Se si nota la presenza di ipercalcemia o di un elevato prodotto Ca x P e se il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del fosforo a base di calcio, si può procedere ad una riduzione della dose del chelante o se ne deve sospendere la somministrazione, oppure il paziente può passare ad un chelante del fosforo non a base di calcio. Se la calcemia risulta >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) o il prodotto Ca x P >70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²), o iPTH ≤150 pg/ml, la dose deve essere diminuita di 2 - 4 microgrammi rispetto a quella calcolata in base al livello più recente di iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Nel caso in cui si renda necessario un ulteriore aggiustamento della dose, la somministrazione del paracalcitolo in capsule deve essere ridotta o interrotta fino a quando tali parametri non si saranno normalizzati. A mano a mano che il livello di iPTH si avvicina all’intervallo dei valori di riferimento (150-300 pg/ml), possono essere necessari piccoli aggiustamenti individualizzati della dose per raggiungere un livello di iPTH stabile. In situazioni in cui il monitoraggio dei livelli di iPTH, Ca o P viene effettuato meno frequentemente di una volta a settimana, può essere utilizzato un rapporto dose iniziale/aggiustamento della dose più modesto. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado da lieve a moderato, non è necessario procedere ad un aggiustamento della dose. Non esiste alcuna esperienza con i pazienti affetti da compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Trapianto renale: I pazienti sottoposti a trapianto renale con CKD Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario non sono stati oggetto di studio durante i trial clinici di fase 3. In base agli studi pubblicati, la dose iniziale e l’algoritmo di aggiustamento della dose per i pazienti che hanno subito un trapianto renale con CKD Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario sono uguali a quelli dei pazienti con CKD nativa Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario. I livelli sierici di calcio e fosforo devono essere monitorati attentamente dopo l’inizio, durante il periodo di aggiustamento della dose e durante la co-somministrazione di forti inibitori del citocromo P450 3A. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Zemplar capsule nei bambini fino ai 10 anni di età non sono state ancora stabilite. Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadi 3 e 4 (età compresa tra 10 e 16 anni) Dosaggio Iniziale: La dose iniziale raccomandata di paracalcitolo capsule è 1 microgrammo tre volte a settimana da somministrare a giorni alterni, tale frequenza non va superata. Aggiustamento della dose: La dose dovrebbe essere personalizzata, ossia determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli di iPTH, e sui livelli sierici di calcio e fosforo tali da mantenere il livello di iPTH compreso tra 35 e 69 pg/ml (Stadio 3) o 70 e 110 pg/ml (Stadio 4). La dose di paracalcitolo può essere aumentata con incrementi di 1 microgrammo ogni 4 settimane, mantenendo il regime di tre volte a settimana. In qualsiasi momento, la dose può essere ridotta di 1 microgrammo o può essere mantenuta invariata se il paziente sta ricevendo una dose di 1 microgrammo. Se il paziente richiede la riduzione della dose mentre riceve 1 microgrammo tre volte a settimana, l’assunzione di paricalcitolo può essere interrotta, riprendendo l’assunzione quando opportuno. La dose massima somministrata nello studio clinico era di 7 microgrammi per dose. Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadio 5: L’efficacia di Zemplar in bambini con Insufficienza Renale Cronica (CKD) allo Stadio 5 non è stata stabilita. Anziani: Tra pazienti anziani (65 - 75 anni) e pazienti più giovani non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia, ma non può essere esclusa la possibilità che alcuni individui più anziani siano maggiormente sensibili. Modo di somministrazione: Zemplar può essere assunto con o senza cibo.

Il Paracalcitolo non deve essere prescritto a pazienti che presentano una comprovata tossicità alla vitamina D, ipercalcemia, o ipersensibilità al paracalcitolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’eccessiva soppressione della secrezione di paratormone può indurre un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può determinare l’insorgenza di malattia ossea a basso turnover. Per poter ottenere endpoint fisiologici adeguati, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti ed eseguire un aggiustamento individuale della dose. Se si sviluppa un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico ed il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del fosforo a base di calcio, si deve ridurre la dose di tale chelante o si deve interrompere la somministrazione. L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazione vascolare generalizzata e ad altre calcificazioni dei tessuti molli. I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo a causa di un aumentato rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5). La tossicità indotta da digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela quando la digitale viene prescritta in concomitanza al paracalcitolo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in predialisi, il paracalcitolo, come altri attivatori del recettore della vitamina D, può determinare un aumento della creatinina sierica (e di conseguenza diminuire la velocità di filtrazione glomerulare media GFR [eGFR]) senza alterare la reale velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Massima cautela deve essere usata se il paracalcitolo viene somministrato in concomitanza di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Avvertenza Speciale sugli Eccipienti: Questa specialità medicinale contiene un esiguo quantitativo di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg per ogni capsula da 1 microgrammo e da 2 microgrammi. Tale quantitativo può essere dannoso nei soggetti affetti da alcoolismo (fare riferimento ai paragrafi 2 e 4.2). Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.

Ketoconazolo: È noto che il ketoconazolo è un inibitore non specifico di vari enzimi del citocromo P450. I dati disponibili in vivo ed in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi responsabili del metabolismo del paracalcitolo e degli altri analoghi della vitamina D. Deve essere usata la massima cautela, quando si somministra il paracalcitolo in concomitanza a ketoconazolo. In soggetti sani è stato studiato l’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato a dosi pari a 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica delle capsule del paracalcitolo. In presenza di ketoconazolo la C_max del paracalcitolo è risultata influenzata solo in misura trascurabile, ma l’AUC_0-∞ è quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è risultata pari a 17,0 ore in presenza di ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9,8 ore registrata quando il paracalcitolo è stato somministrato in monoterapia (vedere PRECAUZIONI paragrafo 4.4). I risultati di questo studio indicano che in seguito a somministrazione di paracalcitolo per via orale o endovenosa, è improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUCINF del paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il ketoconazolo, possa essere superiore al doppio. Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione. La tossicità indotta dalla digitale risulta potenziata dalla ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela in caso di prescrizione della digitale in concomitanza con il paracalcitolo. I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo a causa dell’ aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4). Alte dosi di preparazioni a base di calcio o di diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia. I preparati contenenti magnesio (ad esempio gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di vitamina D poichè si può manifestare ipermagnesiemia. I preparati contenenti alluminio (ad esempio antiacidi, chelanti del fosforo) non devono essere somministrati in concomitanza a medicinali a base di vitamina D in terapia cronica, in quanto si può verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e può manifestarsi tossicità ossea da alluminio. I medicinali che riducono l’assorbimento intestinale di vitamine liposolubili, come la colestiramina, possono interferire con l’assorbimento di Zemplar capsule.

Riassunto del profilo di sicurezza: La sicurezza delle capsule di paracalcitolo è stata valutata in tre studi clinici multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 24 settimane che hanno coinvolto 220 pazienti adulti affetti da CKD, Stadi 3 e 4 e in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane che ha coinvolto 88 pazienti adulti affetti da CKD, Stadio 5. In aggiunta, sono disponibili dati di esperienza post-marketing con paracalcitolo capsule derivanti da tre ulteriori studi e dati di esperienza in pazienti pediatrici da due studi. Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti in trattamento con paracalcitolo sono state l’ipercalcemia e l’aumento del prodotto calcio fosfato. Negli studi clinici relativi agli stadi 3/4 e allo stadio 5, l’incidenza di ipercalcemia è stata Zemplar (3/167, 2%) verso placebo (0/137, 0%) e l’aumento del prodotto calcio fosfato è stato Zemplar (19/167, 11%) verso placebo (8/137, 6%). Elenco tabulato delle reazioni avverse. Tutte le reazioni avverse correlate a Zemplar capsule sono elencate nella Tabella 3 secondo la convenzione MedDRA per Sistemi e Organi, Termine Preferito e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Reazioni Avverse Osservate con Zemplar Capsule nel Corso delle Sperimentazioni Cliniche e dall’Esperienza Post-Marketing.

Classificazione per Sistemi e Organi	Frequenza*	Reazione Avversa
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Infezione polmonare
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
	Non nota*	Angioedema, edema della laringe
Patologie endocrine	Non comune	Ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipercalcemia, iperfosfatemia
	Non comune	Appetito ridotto, ipocalcemia
Patologie del sistema nervoso	Non comune	Capogiro, disgeusia, mal di testa
Patologie cardiache	Non comune	Palpitazioni
Patologie gastrointestinali	Non comune	Fastidio addominale, dolore addominale superiore, costipazione, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Acne, prurito, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Spasmi muscolari, mialgia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Dolorabilità mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Astenia, malessere, edema periferico, dolore
Esami diagnostici	Comune	Aumento del prodotto Calcio-Fosforo
	Non comune	Creatina ematica aumentata†, Enzima epatico anormale

*La frequenza delle reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing non può essere stimata ed è stata riportata come ‘Non nota’. ^†Questa reazione avversa è stata osservata in studi condotti su pazienti in predialisi (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: La natura del profilo di sicurezza nei bambini di età pari o superiore a 10 anni è simile a quello osservato negli adulti. Le reazioni avverse al paracalcitolo sono state ipercalcemia (4/47, 9%), iperfosfatemia (2/47, 4%), mal di testa (1/47, 2%) e nausea (1/47, 2%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non esistono dati adeguati sull’uso del paracalcitolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Di conseguenza, in gravidanza il paracalcitolo non deve essere utilizzato a meno che non risulti assolutamente necessario. Allattamento: Non è noto se il paracalcitolo sia escreto nel latte materno. Studi su animali hanno dimostrato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione relativa al proseguimento o all’interruzione dell’allattamento o al proseguimento o all’interruzione della terapia a base di Zemplar dovrebbe essere valutata in considerazione del beneficio che l’allattamento apporta al lattante e del beneficio che la terapia a base di Zemplar apporta alla madre.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni capsula di Zemplar 1 microgrammo contiene 1 microgrammo di paracalcitolo. Ogni capsula di Zemplar 2 microgrammi contiene 2 microgrammi di paracalcitolo. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula di Zemplar 1 microgrammo contiene 0,71 mg di etanolo. Ogni capsula di Zemplar 2 microgrammi contiene 1,42 mg di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule: Trigliceridi a catena media, Etanolo, Butilidrossitoluene. Involucro delle Capsule. 1 microgrammo: Gelatina, Glicerolo, Acqua, Titanio diossido (E171), Ossido di ferro Nero (E172). 2 microgrammi: Gelatina, Ossido di ferro Giallo (E172), Glicerolo, Acqua, Titanio diossido (E171), Ossido di ferro Rosso (E172). Inchiostro nero: Glicol propilenico, Ossido di ferro nero (E172), Polivinil acetato ftalato, Macrogol 400, Idrossido di ammonio.

La somministrazione eccessiva di Zemplar capsule può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed un’eccessiva soppressione del paratormone. L’assunzione elevata di calcio e fosfato in concomitanza con le capsule di Zemplar può indurre simili alterazioni. Il trattamento dei pazienti con un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione della dose o nella sospensione della terapia a base di paracalcitolo e prevede l’istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione dell’assunzione di integratori contenenti calcio, la mobilizzazione del paziente, il monitoraggio degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, la valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (critico nei pazienti sottoposti a terapia a base di digitalici) e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dializzato privo di calcio, in base a quanto ritenuto opportuno. I segni ed i sintomi dell’intossicazione da vitamina D associati all’ipercalcemia includono: Segni e sintomi precoci: astenia, mal di testa, sonnolenza, nausea, vomito, bocca secca, stipsi, mialgia, osteoalgia, gusto metallico. Segni e sintomi tardivi: anoressia, calo ponderale, congiuntivite (calcificata), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, calo della libido, aumento dell’azoto ureico ematico, ipercolesterolemia, aumento delle transaminasi, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, morte e raramente psicosi conclamata. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati frequentemente fino a quando non si saranno normalizzati. Il paracalcitolo non viene eliminato in misura significativa per mezzo della dialisi.