Voriconazolo Sa 200 mg polvere per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro

Posologia Le alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Sandoz Gmbh ad una velocità massima di 3 mg/kg/ora nell’arco di 1–3 ore. Voriconazolo Sandoz Gmbh è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg ed in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml. Adulti La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di Voriconazolo Sandoz Gmbh per via endovenosa oppure orale, in modo da poter raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

	Endovena	Orale
		Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre	Pazienti di peso inferiore ai 40 kg*
Dose di carico (prime 24 ore)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	4 mg/kg due volte al giorno	200 mg due volte al giorno	100 mg due volte al giorno

*Si riferisce a pazienti di età pari o superiore a 15 anni. Aggiustamento della dose Se i pazienti non riescono a tollerare il trattamento con 4 mg/kg due volte al giorno, ridurre la dose endovenosa a 3 mg/kg due volte al giorno. Rifabutina o fenitoina possono essere somministrate insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Bambini (di età compresa tra 2 e <12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto(tra i 12 e 14 anni e di peso corporeo<50 kg) Voriconazolo deve essere dosato ai bambini come per i giovani adolescenti, che possono metabolizzare voriconazolo in modo più simile ai bambini rispetto che agli adulti. Il regime posologico raccomandato è il seguente:

	Endovena	Orale
Dose di carico (prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg due volte al giorno	9 mg/kg due volte al giorno (fino a una dose massima di 350 mg due volte al giorno)

Nota: Basata su un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapia con il regime per via endovenosa; e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore di una dose orale di 9 mg/kg somministrata per via orale. L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con compromissione epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Per tutti gli altri adolescenti (di età compresa tra i 12 ed i 14 anni e con peso corporeo ≥ 50 kg, dai 15 ai 17 anni di età, indipendentemente dal peso) il dosaggio di voriconazolo deve essere pari a quello degli adulti. Aggiustamento della dose Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg. Se i pazienti non sono in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose endovenosa gradualmente di 1 mg/kg. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente (vedere paragrafo 4.4). La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3). Per voriconazolo in generale, un trattamento a lungo termine superiore a 6 mesi richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina <50 ml/min) si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD). A questi pazienti deve essere somministrato voriconazolo per via orale, a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verifica un aumento di questi livelli, è necessario prendere in considerazione la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2). Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non rimuove una quantità di voriconazolo sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose. L’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 55 ml/min. Compromissione epatica Nei pazienti con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child–Pugh A e B) che ricevono voriconazolo, si raccomanda l’impiego di dosi di carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2). Voriconazolo Sandoz Gmbh non è stato studiato nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (Child–Pugh C). Sono disponibili dati limitati in relazione alla sicurezza di Voriconazolo Sandoz Gmbh nei pazienti con valori di funzionalità epatica anomali (aspartato transaminasi [AST], alanina transaminasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale > 5 volte il limite superiore della norma). Voriconazolo Sandoz Gmbh è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come ittero, e pertanto nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica deve essere usato solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con grave compromissione epatica devono essere attentamente monitorati per tossicità da farmaco (vedere anche paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Voriconazolo Sandoz Gmbh richiede la ricostituzione e la diluizione (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Il medicinale non deve essere usato per iniezioni in bolo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché è probabile che questi medicinali riducano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con dosi standard di efavirenz, 400 mg ed oltre, una volta al giorno, sono controindicati, perchè efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.). Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir, (400 mg e oltre due volte al giorno), perché ritonavir a queste dosi riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.5; per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4). Somministrazione concomitante con alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con sirolimus, perchè è probabile che voriconazolo causi un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz Gmbh ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Durata del trattamento La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio, quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione concomitante di farmaci che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie potenzialmente pro–aritmiche, quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT • Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmia sintomatica esistente • Assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. Alterazioni elettrolitiche, come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). È stato condotto uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la normale dose giornaliera. Nessun paziente ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione Sono state osservate reazioni correlate all’infusione, in prevalenza vampate di calore e nausea durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. A seconda della gravità dei sintomi, si può dover prendere in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Epatotossicità Negli studi clinici, si sono verificati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati rilevati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono dimostrati reversibili con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica I pazienti che ricevono Voriconazolo Sandoz Gmbh devono essere monitorati attentamente per la tossicità epatica. La gestione clinica del paziente deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. Il trattamento deve essere il più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione rischio/beneficio il trattamento viene continuato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori dei test della funzionalità epatica aumentano notevolmente, Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini sia negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possono risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di anomalie della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica. Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es: chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Reazioni avverse dermatologiche Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens–Johnson. Se sviluppano eruzioni cutanee, i pazienti devono essere attentamente monitorati e se le lesioni peggiorano Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere interrotto. Inoltre Voriconazolo Sandoz Gmbh è stato associato a reazioni cutanee di foto–tossicità e pseudo–porfiria. Si raccomanda a tutti i pazienti, compresi i bambini, in trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh di evitare esposizioni intense o prolungate alla luce solare diretta e di adottare precauzioni idonee, come abbigliamento protettivo e creme solari con fattore di protezione (SPF) elevato. Terapia a lungo termine Sono stati riportati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con Voriconazolo Sandoz Gmbh pertanto i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Sandoz Gmbh (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali avevano riportato in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere visitato da un dermatologo. Si deve considerare la sospensione di Voriconazolo Sandoz Gmbh. La valutazione dermatologica deve essere eseguita su una base sistematica e periodica, ogni volta che il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh viene continuato nonostante l’insorgenza di lesioni correlate a fototossicità, per consentire la diagnosi precoce e la gestione delle lesioni precancerose. Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere interrotto. se si identificano lesioni cutanee precancerose o carcinoma a cellule squamose. La Periostite non–infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite si deve considerare la sospensione di Voriconazolo Sandoz Gmbh dopo un consulto multidisciplinare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici sotto ai due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai due anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i beneficisuperino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme a efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Rifabutina (induttore del CYP450) Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basse dosi (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.5 e 4.3). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P–gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché si prevede che voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme a voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e tossicità correlata a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per es: sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di quattro volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell’AUC_0–∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria). Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di oxicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per es: idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi medicinali vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della C_max e dell’AUC_τ di voriconazolo nei soggetti sani. L’entità di una riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Ogni flacone di Voriconazolo Sandoz Gmbh contiene 228,16 mg di sodio: da tenere in considerazione da parte dei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide – vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0–∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosaggio, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni vengono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento posologico e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere un interesse clinico in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione]	Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla co–somministrazione
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidinae terfenadina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (per es: fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non––nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]	Efavirenz Cmax ↑ 38%	L’uso di dosi standard di voriconazolo e dosi standard di efavirenz (400 mg QD o superiori) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	Efavirenz AUCτ ↑ 44%
	Voriconazolo Cmax ↓ 61%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 77%
Efavirenz 400mg QD, co–somministrato con voriconazolo 200mg BID*	Rispetto a evefavirenz 600 mg QD,	Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz viene diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2).
	Efavirenz Cmax ↔,
	Efavirenz AUCτ ↑ 17%
Efavirenz 300 mg QD, co–somministrato con voriconazolo 400 mg BID**	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (per es: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [potente induttore del CYP450] 300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 69%	L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID nei pazienti di pesoinferiore a 40 kg) (vedere il paragrafo 4.2). Quando rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per es: uveite).
	VoriconazoloAUCτ ↓ 78%
300 mg QD (co–somministrati con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto aVoriconazolo200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 32%
300 mg QD (co–somministrati con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑ 195%
	RifabutinaAUCτ ↑ 331%
	Rispetto a Voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93% VoriconazoloAUCτ ↓ 96%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Dose elevata (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔	La somministrazione concomitante di voriconazolo e di elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
	Voriconazolo Cmax ↓ 66%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓ 25%	La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischi/benefici per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo.
	RitonavirAUCτ ↓13%
	Voriconazolo Cmax ↓ 24%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P–gp]
300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0–∞ ↓ 59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della P–gp]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.	La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se somministrato in sequenza dopo fluconazolo.
	VoriconazoloAUCτ ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	FluconazoloAUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450]		L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno, che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. Fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg)(vedere paragrafo 4.2).
300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 49%
	VoriconazoloAUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%
	FenitoinaAUCτ ↑ 81%
	Rispetto aVoriconazolo200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o l’esecuzione di altre analisi della coagulazione idonee; la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrata in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per esempio fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4]
Benzodiazepine (per es: midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepine.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,	La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte
	Sirolimus AUC0–∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (nei pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%	Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità.
	CiclosporinaAUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%	Quando si inizia il trattamento con voriconazolo nei pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre a un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i suoi livelli. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità.
	TacrolimusAUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per es: idrocodone). Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.
Oxicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato,
	Oxicodone Cmax ↑ 1,7 volte
	Oxicodone AUC0–∞ ↑ 3,6volte
Metadone (32–100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R–metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati a metadone, incluso il prolungamento del QT. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R–metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
	S–metadone Cmax ↑ 65%
	S–metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]		Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Ibuprofene (400 mg in dose singola)	S–Ibuprofene Cmax ↑ 20%
	S–Ibuprofene AUC0–∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola)	Diclofenac Cmax ↑114%
	Diclofenac AUC0–∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19, substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non si raccomanda un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato nei pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
	OmeprazoloAUCτ ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti da voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4, inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate a voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	NoretisteroneAUCτ ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	VoriconazoloAUCτ ↑ 46%
Oppiacei a breve durata d’azione [substrati del CYP3A4]		Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil). Si raccomanda un frequente e accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanil AUC0–∞ ↑ 6 volte
Fentanil (5 mcg/kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Fentanil AUC0–∞ ↑ 1,34 volte
Statine (per es: lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e che possa provocare rabdomiolisi.	Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per es: tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfaniluree e possa causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per es: vincristina e vinblastina)[substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e possa causare neurotossicità.	Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV; inoltre il metabolismo di voriconazolo può egualmente essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Può essere necessario un attento monitoraggio per eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es: delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz su voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	VoriconazoloAUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P–gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	IndinavirAUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	VoriconazoloAUCτ ↔
Antibiotici macrolidi
Eritromicina (1 g BID)[inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo CmaxeAUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo CmaxeAUCτ ↔
Azitromicina (500 mg QD)	L’effetto di voriconazolo su azitromicina e su eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP– glucoronil transferasi]	Acidomicofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCτ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose
	Prednisolone AUC0–∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2.000 soggetti (1.655 pazienti arruolati in studi terapeutici). Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Cinquecentosessantuno (561) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane, e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso. Elenco tabulato delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse di causalità, suddivise per classe sistemico–organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: Molto comune (≥1/10);Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1000 a <1/100); Rara(da ≥1/10.000 a <1/1000); Molto rara(<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classe sistemica–organica	Reazioni avverse da farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune	Gastroenterite, malattia simil–influenzale
Rara	Colite pseudo membranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Pancitopenia, mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, anemia, porpora
Non comune	Coagulazione intravasale disseminata, agranulocitosi, linfoadenopatia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Sinusite
Non comune	Reazione anafilattoide, ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica
Rara	Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipoglicemia, ipokaliemia
Non comune	Iponatremia*
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia
Rara	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Capogiri, stato confusionale, tremore, agitazione, parestesia
Non comune	Edema cerebrale, atassia, diplopia, vertigini, ipoestesia
Rara	Convulsioni, encefalopatia, sindrome di Guillain–Barre, sintomi extrapiramidali, sonnolenza durante l’infusione, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio
Molto comune	Disturbi della vista (inclusi offuscamento della vista [vedere paragrafo 4.4], cromatopsia e fotofobia)
Non comune	Papilledema (vedere paragrafo 4.4), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4), nistagmo, sclerite, blefarite
Rara	Atrofia ottica, emorragia della retina, crisi oculogiriche, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Rara	Ipoacusia, tinnito
Patologie cardiache
Molto comune	Edema periferico
Non comune	Fibrillazione ventricolare, aritmia ventricolare, sincope, aritmia sopraventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia
Rara	Torsioni di punta, tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare totale, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Tromboflebite, ipotensione, flebite
Rara	Linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare, distress respiratorio, dolore toracico
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea,
Non comune	Pancreatite, peritonite, duodenite, gengivite, glossite, edema della lingua, dispepsia, stipsi
Rara	Disgeusia
Patologie epatobiliari
Comune	Ittero, ittero colestatico
Non comune	Insufficienza epatica, epatite, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Rara	Coma epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, edema del viso, reazione fototossica, rash maculopapulare, rash maculare, rash papulare, cheilite, prurito, alopecia, eritema
Non comune	Sindrome di Stevens–Johnson, edema angioneurotico, dermatite allergica, orticaria, ipersensibilità da farmaco, psoriasi
Rara	Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudo–porfiria
Non nota	Carcinoma a cellule squamose
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Rara	Ipertonia
Non nota	Periostite
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Proteinuria, nefrite
Rara	Necrosi tubulare renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Reazione/infiammazione nel sito di iniezione, brividi, astenia
Esami diagnostici
Comune	Aumento degli indici di funzionalità epatica (inclusi AST, ALT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), aumento della creatininemia
Non comune	Allungamento dell’intervallo QT corretto all’elettrocardiogramma, aumento dell’azotemia, ipercolesterolemia.

*Eventi indesiderati individuati durante l’uso post–approvazione Descrizione delle reazioni avverse selezionate Disturbi della vista Negli studi clinici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30% dei soggetti ha sperimentato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso. Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbhi pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme. Se sviluppano eruzione cutanea, i pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con Voriconazolo Sandoz Gmbhper lunghi periodi di tempo ci sono state segnalazioni di carcinoma a cellule squamose della pelle; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,4% (200/1493) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione della terapia. Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani si sono verificate reazioni di tipo anafilattoide, incluse vampate di calore, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, svenimento, nausea, prurito e rash. I sintomi sono apparsi subito dopo l’inizio dell’infusione (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) e in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di Voriconazolo Sandoz Gmbh nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo Sandoz Gmbh non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz Gmbh. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Una volta effettuata la ricostituzione, è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione. Eccipiente con effetti noti: ogni flaconcino contiene 228,16 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD).

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa a una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. È stata segnalata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti. Non si conosce l’antidoto per voriconazolo. Voriconazolo viene emodializzato con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene emodializzato con una clearance di 55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo e SBECD dall’organismo.