HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Viread (vedere paragrafo 4.4).
HIV-1: Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati. Approssimativamente l’1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.
Epatite B: Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%). Esacerbazioni acute dell’epatite sono state osservate sia in pazienti in trattamento, sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B (vedere paragrafo 4.4).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2.
Studi clinici sull’HIV-1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull’esperienza di due studi in cui 653 pazienti adulti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti adulti non esposti in precedenza sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.
Studi clinici sull’epatite B: Da dati di studi clinici sull’HBV, la valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente sull’esperienza di due studi comparativi controllati, in doppio cieco, su 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo le prime 4 settimane di trattamento e dopo un declino iniziale di circa -4,9 mL/min (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 mL/min/1,73 m² (utilizzando l’equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [
modification of diet in renal disease, MDRD]), la velocità di declino annuale, post basale, della funzione renale, osservata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1,41 mL/min per anno (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 mL/min/1,73 m² per anno (utilizzando l’equazione MDRD).
Pazienti con malattia epatica scompensata: Nei pazienti con malattia epatica scompensata, è stato valutato il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US-174-0108), in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22). Nelle 48 settimane, nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dL o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir, ha manifestato il fallimento relativo alla tollerabilità. Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir, ha manifestato un incremento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dL o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dL. Alla 168
a settimana, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell’11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir. I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil. Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing Frequenza | Tenofovir disoproxil |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: |
Molto comune: | ipofosfatemia¹ |
Non comune: | ipokaliemia¹ |
Raro: | acidosi lattica |
Patologie del sistema nervoso: |
Molto comune: | capogiro |
Patologie gastrointestinali: |
Molto comune: | diarrea, vomito, nausea |
Comune: | flatulenza |
Non comune: | pancreatite |
Patologie epatobiliari: |
Comune: | aumento delle transaminasi |
Raro: | steatosi epatica, epatite |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: |
Molto comune: | eruzione cutanea |
Raro: | angioedema |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: |
Non comune: | rabdomiolisi¹, debolezza muscolare¹ |
Raro: | osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2, miopatia¹ |
Patologie renali e urinarie: |
Non comune: | aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) |
Raro: | insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta)², diabete insipido nefrogenico |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: |
Molto comune: | astenia |
1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil. ² Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7319).
Descrizione di reazioni avverse selezionate HIV-1 ed epatite B:
Compromissione renale Poiché Viread può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8
Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.
HIV-1: Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Epatite B: Esacerbazioni dell’epatite durante il trattamento Negli studi con pazienti mai esposti ai nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. L’aumento delle ALT aveva una mediana del tempo di insorgenza di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log
10 copie/mL della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio relative ad esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica HIV-1 La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS-US-104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) infetti da HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1). Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. In adolescenti infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo. Nei bambini infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0%) trattati con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil pari a 331 settimane) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti, i valori della velocità di filtrazione glomerulare (
glomerular filtration rate, GFR) stimata erano compresi tra 70 e 90 mL/min/1,73 m². Tra questi, 3 pazienti hanno presentato una riduzione clinicamente significativa della GFR stimata, che è migliorata dopo l'interruzione di tenofovir disoproxil.
Epatite B cronica La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115), condotto su 106 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni), con epatite B cronica, trattati, per 72 settimane, con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) o placebo (n = 54) e su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0144), condotto su 89 pazienti con epatite B cronica (di età compresa tra 2 e < 12 anni), trattati, per 48 settimane, con tenofovir disoproxil (n = 60) o placebo (n = 29). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici condotti negli adulti con tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.8
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1). Nei pazienti pediatrici infetti da HBV, di età compresa tra 2 e < 18 anni, sono state osservate riduzioni della BMD. Gli
Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Altre popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti infetti da HIV coinfetti con HBV, dopo interruzione della terapia con tenofovir disoproxil si sono verificate evidenze cliniche e di laboratorio di epatite (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:
Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse