Vesanoid 10 mg capsule molli 100 capsule flacone vetro

Posologia: Per tutte le fasi di terapia si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m² di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali per pazienti con APL adulti e anziani. Nell'adulto una dose corrisponde approssimativamente a 8 capsule (una capsula contiene 10 mg di tretinoina). Popolazione pediatrica: Le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia sull’uso di tretinoina nei bambini sono limitate. Per i bambini si applica lo stesso regime di trattamento degli adulti. La dose pediatrica ottimale di tretinoina non è stata ancora stabilita. Per cercare di ridurre la tossicità correlata a tretinoina, la dose giornaliera somministrata nei bambini può essere ridotta a 25 mg/m². La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con sintomi di tossicità, come cefalea intrattabile. Pazienti ad alto rischio: Per i pazienti che sono ad alto rischio di recidiva della malattia in accordo al punteggio Sanz (vedere paragrafo 4.1), un’opzione di trattamento è la tripla combinazione di tretinoina, triossido di arsenico e chemioterapia (antracicline) per l’induzione, seguita da consolidamento con tretinoina e triossido di arsenico. Pazienti con iperleucocitosi: I pazienti con iperleucocitosi (vedere paragrafo 4.4) possono ricevere chemioterapia addizionale sin dall’inizio del trattamento di induzione. Pazienti con compromissioni epatiche e/o renali: Data la carenza di informazioni nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, la dose dovrà essere diminuita a 25 mg/m² come misura precauzionale. Ritardo, modifica e ripresa nella somministrazione della dose: Nei casi di grave sindrome da differenziazione (SD, vedere paragrafo 4.4) deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Può essere necessario sospendere il trattamento con tretinoina durante il periodo sintomatico acuto iniziale, ma può essere ripreso quando i sintomi si risolvono. Se si presentano ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.4), si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina. Modo di somministrazione: Le capsule devono essere ingerite intere con acqua. Le capsule non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere le capsule durante o subito dopo i pasti. Il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni. Dopo il completamento dell’induzione, deve essere iniziata la terapia di consolidamento con tretinoina/triossido di arsenico in combinazione o con tretinoina/regime di chemioterapia a base di antraciclina. Come per la terapia di induzione, durante il consolidamento si raccomanda per via orale la stessa dose di tretinoina da 45 mg/m² di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali. Devono essere effettuati diversi cicli di terapia di consolidamento con tretinoina. Le attuali linee guida raccomandano che vi siano intervalli liberi da tretinoina dopo la remissione e durante i cicli di consolidamento. Se viene effettuata la terapia di mantenimento, la tretinoina deve essere usata alla stessa dose come per la terapia di induzione/consolidamento. Come per la terapia di consolidamento, in caso di trattamento con tretinoina, il regime di trattamento della terapia di mantenimento deve includere intervalli liberi da tretinoina (“pulsed therapy”). Dal momento che la pratica clinica può variare in Europa o all’interno dei centri nazionali devono essere considerati le linee guida/protocolli nazionali/locali.

Ipersensibilità alla tretinoina, ai retinoidi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La tretinoina è teratogena. È controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Combinazioni con vitamina A, tetracicline, retinoidi (vedere paragrafo 4.5).

La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche. Durante la terapia con tretinoina è necessario provvedere ad una adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un’immediata terapia in caso di infezioni. Si devono eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalità epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e colesterolo. Misure di supporto per contrastare la coagulopatia associata a APL includono la somministrazione di una trasfusione di piastrine per mantenere la conta delle piastrine >30-50x10⁹/L e di plasma fresco congelato o fibrinogeno per mantenere il livello di fibrinogeno >100-150 mg/dL. Questi valori devono essere monitorati giornalmente e una terapia di supporto deve essere mantenuta durante l’intera fase di induzione fino alla scomparsa di segni di coagulopatia clinici e di laboratorio. Sindrome da differenziazione/sindrome da acido retinoico:Nel corso degli studi clinici è stata frequentemente osservata una iperleucocitosi, talvolta associata alla “Sindrome da Acido Retinoico” (RAS). La RAS è stata rilevata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica trattati con tretinoina (circa il 26% in alcuni studi clinici) o in associazione con triossido di arsenico e può essere fatale. La RAS è ora meglio definita come la sindrome da differenziazione (SD). La SD è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema periferico, aumento di peso corporeo, e può progredire in insufficienza polmonare, epatica, renale e di vari organi. La SD conclamata è una condizione che mette in pericolo di vita. L’identificazione precoce e il trattamento della SD è pertanto di primaria importanza. La sindrome da acido retinoico è frequentemente associata a iperleucocitosi (vedere il paragrafo “Iperleucocitosi”). Un aumentato indice di massa corporea (IMC) è stato identificato come fattore predittivo per la SD. Pertanto i pazienti con aumentato IMC devono essere attentamente monitorati durante la terapia specialmente per la funzione respiratoria, diuresi e livelli di creatinina. Il trattamento con desametasone (10 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni o fino a scomparsa dei sintomi) deve essere immediatamente iniziato per pazienti che presentano segni clinici precoci della sindrome. In caso di grave SD deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Iperleucocitosi: Pazienti con iperleucocitosi devono essere trattati con chemioterapia a base di antracicline a dose massima. Si raccomanda immediato trattamento per pazienti con conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 5x10⁹/L alla diagnosi o in ogni momento della terapia. In termini di terapia di combinazione di tretinoina con triossido di arsenico, l’uso di idrossiurea deve essere preso in considerazione per il trattamento di leucocitosi al fine di mantenere un WBC < 10000/mcL. Pseudotumor cerebri: La tretinoina può causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri. Pseudotumor cerebri è una ipertensione intracranica benigna con edema cerebrale e assenza di un tumore, clinicamente caratterizzata da mal di testa, papilloedema, diplopia, e possibile alterato stato di coscienza. L’uso concomitante di altri agenti noti per causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri potrebbe aumentare il rischio di questa condizione (vedere paragrafo 4.5). Se si manifesta ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri, si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina in aggiunta alla somministrazione di diuretici (acetazolamide), corticosteroidi e/o analgesici. Popolazione pediatrica: Lo pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.8) ha un’incidenza più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Dati di studi clinici mostrano una diminuita incidenza di pseudotumor cerebri con l’uso di una dose più bassa di tretinoina, senza compromettere l’esito dei risultati. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose a 25 mg/m² per i bambini con sintomi di tossicità, come mal di testa intrattabile (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QTc: Associati alla terapia di combinazione di tretinoina e il triossido di arsenico sono stati osservati prolungamenti degli intervalli QTc. Questo potrebbe portare all’insorgenza di aritmie torsades de pointes che mettono in pericolo di vita. Per la gestione del prolungamento del QTc si raccomanda un monitoraggio ECG prima e in corso di terapia, specialmente in pazienti che presentano fattori di rischio. Epatotossicità: L’epatotossicità è aumentata con la terapia di combinazione di tretinoina e triossido di arsenico. La tossicità del fegato si manifesta prevalentemente durante la prima fase di terapia (terapia di induzione) ed è principalmente caratterizzata da un aumento delle transaminasi. Il danno epatico osservato è reversibile con la sospensione di triossido di arsenico e/o tretinoina. Altri. Disturbi psichiatrici: Depressione, peggioramento della depressione, ansia, e alterazioni dell’umore sono stati riportati in pazienti trattati con retinoidi per via sistemica, ivi incluso tretinoina. Particolare cura va quindi riservata ai pazienti con una storia di depressione. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi della depressione e indirizzati ad un trattamento appropriato se necessario. Può essere utile avvisare la famiglia o gli amici allo scopo di identificare un deterioramento della salute mentale. Casi di sindrome di Sweet o dermatite acuta neutrofila febbrile hanno risposto in modo significativo al trattamento con corticosteroidi. Durante il primo mese di terapia c’è rischio di trombosi (sia venosa sia arteriosa) che si può verificare a carico di qualsiasi organo (vedere paragrafo 4.8). Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando Vesanoid viene somministrato a pazienti in associazione ad agenti antifibrinolitici, quali l’acido tranexamico, l’acido aminocaproico o l’aprotinina (vedere paragrafo 4.5). A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli sierici di calcio. Terapia per donne potenzialmente fertili (vedere paragrafo 4.6):La tretinoina è un retinoide e nell’uomo sono stati osservati effetti teratogeni con farmaci retinoidi. Di conseguenza, la terapia con tretinoina deve essere iniziata in donne in età fertile solo se esse sono informate sul rischio di gravidanza durante il trattamento con tretinoina. La paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e devono essere effettuati test di gravidanza prima del trattamento e ad intervalli di un mese durante la terapia. Le preparazioni di progesterone in micro-dosi (minipillola) sono un metodo di contraccezione inadeguato durante il trattamento con tretinoina (vedere paragrafo 4.6). Vesanoid contiene sorbitolo, pertanto i pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere Vesanoid.

Combinazioni controindicate (vedere anche paragrafo 4.3). + Altri retinoidi: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A. + Vitamina A: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A per dosi giornaliere superiori a 10000 UI. + Tetracicline: rischio di ipertensione intracranica (pseudotumor cerebri). Non è stato definito l’effetto del cibo sulla biodisponibilità della tretinoina. Poiché è noto che la biodisponibilità dei farmaci della classe dei retinoidi aumenta in presenza di cibo, si raccomanda di somministrare la tretinoina durante il pasto o poco dopo. Poiché la tretinoina viene metabolizzata dal sistema epatico P450, nei pazienti in terapia con altri farmaci induttori o inibitori di questo sistema possono essere alterati i parametri farmacocinetici. I farmaci che generalmente inducono il sistema epatico P450 comprendono la rifampicina, i glucocorticoidi, il fenobarbital ed il pentobarbital. I farmaci che generalmente inibiscono il sistema epatico P450 comprendono il ketoconazolo, la cimetidina, l’eritromicina, il verapamil, il diltiazem e la ciclosporina. Non esistono indicazioni che la somministrazione concomitante di questi farmaci aumenta o diminuisce l’efficacia o la tossicità della tretinoina. Casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale sono stati riportati raramente in pazienti trattati con tretinoina impiegato in associazione con agenti antifibrinolitici quali l’acido tranexamico, l’acido aminocaproico e l’aprotinina (vedere paragrafo 4.4). Per questa ragione si deve prestare attenzione quando si somministrano contemporaneamente tretinoina e questi agenti. Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra la tretinoina, la daunorubicina, idarubicina e AraC.

Riassunto del profilo di sicurezza: La maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con le dosi giornaliere di tretinoina raccomandate sono sovrapponibili ai segni e sintomi della sindrome da ipervitaminosi A (ciò vale anche per altri farmaci della classe dei retinoidi). Elenco tabulare delle reazioni avverse. Le reazioni avverse elencate nella tabella sotto sono state riportate negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Le reazioni avverse sono presentate dalla classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza secondo MedDRA (molto comune (≥ 1/10)). Le reazioni avverse riportate durante il periodo successivo alla commercializzazione sono anche incluse nella tabella sotto la categoria di frequenza “non nota” (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Non nota	Fascite necrotizzante
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota	Trombocitosi, leucocitosi, basofilia (con o senza iperistaminemia sintomatica)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Appetito ridotto
	Non nota	Ipercalcemia
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Stato confusionale, ansia, depressione, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea, aumento della pressione endocranica, pseudotumor cerebri, vertigini, parestesia
	Non nota	Accidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio	Molto Comune	Disturbi visivi, disturbi congiuntivali
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Molto Comune	Riduzione dell’udito
Patologie cardiache	Molto Comune	Aritmia
	Non nota	Infarto miocardico
Patologie vascolari	Molto Comune	Vampate
	Non nota	Trombosi arteriosa, trombosi venosa che coinvolge vari siti (ad esempio accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, infarto renale), vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Insufficienza respiratoria, secchezza nasale, asma
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Secchezza delle fauci, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, pancreatite, cheilite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eritema, rash, prurito, alopecia, iperidrosi
	Non nota	Eritema nodoso, dermatosi neutrofilica febbrile acuta (sindrome di Sweet)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore osseo
	Non nota	Miosite
Patologie renali e urinarie	Non nota	Infarto renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Ulcerazioni genitali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Dolore toracico, brividi, malessere
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento della trigliceridemia, aumento della creatininemia, aumento della colesterolemia, aumento delle transaminasi
	Non nota	Aumento dei livelli di istamina

La decisione di sospendere o meno la terapia si deve basare su una valutazione del rapporto beneficio terapeutico/gravità degli effetti collaterali. Descrizione di reazioni avverse selezionate: La sindrome da differenziazione (precedentemente nota come sindrome da acido retinoico) può essere fatale ed è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, versamento pleurico e pericardico, ipotensione, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e multiorgano. La sindrome da acido retinoico è frequentemente associata a iperleucocitosi. Per la prevenzione e il trattamento della sindrome da acido retinoico, vedere paragrafo 4.4. La leucocitosi/iperleucocitosi sono effetti avversi frequenti associati alla terapia con tretinoina della APL e possono essere accompagnati da sindrome da differenziazione. Tuttavia, la maggior parte dei casi di leucocitosi/iperleucocitosi non sono associati a sindrome da differenziazione. Negli studi clinici riguardo alla terapia di combinazione di tretinoina con triossido di arsenico sono state osservate aumentate frequenze di iperleucocitosi, prolungamento del QTc, ed effetti epatotossici, rispetto alla combinazione tretinoina/chemioterapia. La tossicità epatica si è manifestata prevalentemente durante la prima fase di terapia (terapia di induzione) ed è principalmente caratterizzata da un aumento nelle transaminasi. Per caratteristiche, prevenzione e trattamento di iperleucocitosi, prolungamento del QTc ed effetti epatotossici vedere il paragrafo 4.4. Teratogenicità: vedere paragrafo 4.6. Popolazione pediatrica: Le informazioni relative alla sicurezza dell’impiego della tretinoina nei bambini sono limitate. Sono stati riportati alcuni casi di aumentata tossicità nei bambini trattati con tretinoina, particolarmente un aumento dello pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Tutte le misure di seguito elencate devono essere considerate in relazione alla gravità della malattia e all’urgenza del trattamento. Fertilità: Non ci sono dati disponibili nell’uomo. Donne potenzialmente fertili / Contraccezione nelle donne. La terapia con tretinoina deve iniziare in donne in età fertile solo se vengono rispettate ciascuna delle condizioni che seguono: - la paziente è stata informata dal medico dei pericoli nell’intraprendere una gravidanza durante il trattamento e un mese dopo il trattamento con tretinoina. - la paziente è disposta a rispettare le misure di contraccezione obbligatoria. Èassolutamente essenziale che ogni donna potenzialmente fertile che si sottopone al trattamento con tretinoina usi un metodo di contraccezione affidabile senza interruzione nel corso dell’intera terapia e per un mese dopo la sospensione della tretinoina (vedere paragrafo 4.4). - i tests di gravidanza devono essere effettuati ad intervalli di un mese durante la terapia. Gravidanza: La tretinoina è teratogena (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). La tretinoina è un retinoide e nell’uomo sono stato osservati effetti teratogeni con i farmaci retinoidi. Nell’uomo, ci sono dati limitati sull’uso di tretinoina in donne in gravidanza ma c’è un alto rischio di gravi malformazioni al feto, in particolare quando tretinoina è somministrata durante il primo trimestre. Vesanoid non deve essere usato in gravidanza specialmente durante il primo trimestre e in donne potenzialmente fertili che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che la condizione clinica della paziente (gravità delle condizioni di salute della paziente, urgenza del trattamento) richiedano il trattamento con tretinoina. Se Vesanoid è somministrato all’inizio della gravidanza, la paziente deve essere avvisata del rischio teratogeno di Vesanoid e del rischio di grave malformazione del feto. Allattamento: L’allattamento deve essere interrotto quando si inizia la terapia con la tretinoina (vedere paragrafo 4.3).

Flaconi: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Principio attivo: 1 capsula molle contiene 10 mg di tretinoina (acido all-trans retinoico, ATRA). Eccipienti con effetti noti: 1 capsula molle contiene 107,92 mg di olio di semi di soia. L’involucro della capsula contiene da 1,93 - 2,94 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: Cera gialla, Olio di semi di soia idrogenato, Olio di semi di soia parzialmente idrogenato, Olio di semi di soia. Involucro della capsula: Gelatina, Glicerolo (E 422). Karion 83: Sorbitolo, Mannitolo, Amido (mais), Titanio diossido (E 171), Ferro ossido giallo (E 172), Ferro ossido rosso (E 172).

In caso di sovradosaggio con tretinoina possono comparire sintomi reversibili di ipervitaminosi A (cefalea, nausea, vomito, sintomi mucocutanei). La dose raccomandata nella leucemia acuta promielocitica è un quarto della dose massima tollerata nei pazienti con tumori solidi (dose massima: 195 mg/m²/die) ed è inferiore alla dose massima tollerata nei bambini (60 mg /m²/die). In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico, tuttavia è necessario che il paziente venga trattato in un reparto di ematologia.