Vargatef 100 mg capsule molli 120 capsule

Il trattamento con Vargatef deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche. Posologia La dose raccomandata di nintedanib è 200 mg due volte al giorno somministrata a circa 12 ore di distanza, dal giorno 2 al giorno 21 di un ciclo standard di trattamento con docetaxel di 21 giorni. Vargatef non deve essere preso lo stesso giorno della somministrazione di chemioterapia con docetaxel (= giorno 1). Se viene dimenticata una dose di nintedanib, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto della dose raccomandata. Le dosi giornaliere individuali di nintedanib non devono superare la dose raccomandata per compensare eventuali dosi dimenticate. La dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg non deve essere superata. I pazienti possono continuare la terapia con nintedanib dopo l’interruzione di docetaxel finché permane un beneficio clinico o finché non si verifica tossicità inaccettabile. Per la posologia, i modi di somministrazione e le modifiche alle dosi di docetaxel, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a docetaxel. Aggiustamenti della dose Come misura iniziale per la gestione delle reazioni avverse (vedere Tabelle 1 e 2), il trattamento con nintedanib deve essere temporaneamente sospeso finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia (grado 1 o basale). Il trattamento con nintedanib può essere ripreso ad una dose ridotta. Gli aggiustamenti della dose, pari a 100 mg al giorno (cioè una riduzione di 50 mg per dose) in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, sono raccomandati secondo quanto descritto nella Tabella 1e nella Tabella 2. In caso di ulteriore persistenza delle reazioni avverse, cioè se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Vargatef deve essere interrotto in modo permanente. In caso di specifici aumenti nei valori di aspartato aminotransferasi (AST)/ alanina aminotransferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma (ULN) insieme ad aumento della bilirubina totale superiore o uguale a 2 volte ULN e della fosfatasi alcalina (ALP) inferiore di 2 volte ULN (vedere Tabella 2), il trattamento con Vargatef deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 1: Aggiustamenti della dose raccomandati per Vargatef (nintedanib) in caso di diarrea, vomito e altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche.

Reazione avversa CTCAE*	Aggiustamento della dose
Diarrea di grado ≥ 2 per oltre 7 giorni consecutivi nonostante il trattamento antidiarroico	Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino al grado 1 o basale, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario, effettuare una seconda riduzione della dose da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno.
O
Diarrea di grado ≥ 3 nonostante il trattamento antidiarroico
Vomito di grado ≥ 2
E/O
Nausea di grado ≥ 3
Nonostante il trattamento antiemetico
Altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche di grado ≥ 3

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi) Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per Vargatef (nintedanib) in caso di aumento dei valori di AST e/o ALT e bilirubina

Aumento di AST/ALT e bilirubina	Aggiustamento della dose
Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 2,5 x ULN insieme ad aumento della bilirubina totale a ≥ 1,5 x ULN	Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino sia dei valori delle transaminasi a ≤ 2,5 x ULN sia della bilirubina a livelli normali, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario, effettuare una seconda riduzione della dose da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno.
O
Aumento dei valori di AST e/o ALT di > 5 x ULN
Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 3 x ULN insieme ad aumento della bilirubina totale a ≥ 2 x ULN e ad ALP < 2 x ULN	A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente

AST: Aspartato aminotransferasi; ALT: Alanina aminotransferasi ALP: Fosfatasi alcalina; ULN: Limite superiore della norma Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Vargatef nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Nello studio registrativo 1199.13, 85 pazienti (12,9% dei pazienti con istologia adenocarcinoma) erano di età ≥ 70 anni (età mediana: 72 anni, intervallo: 70-80 anni) (vedere paragrafo 5.1). Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale in funzione dell’età del paziente (vedere paragrafo 5.2). Razza e peso corporeo In base alle analisi di farmacocinetica (PK) sulla popolazione, non sono necessari aggiustamenti a priori della dose di Vargatef (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza disponibili per i pazienti di etnia africana ed afroamericana sono limitati.Compromissione renale Meno dell’1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Compromissione epatica Nintedanib è eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%). L’esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (Child Pugh A, Child Pugh B; vedere paragrafo 5.2). Sulla base dei dati clinici non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I dati limitati sulla sicurezza disponibili da 9 pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) non sono sufficienti per caratterizzare questa popolazione. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con Vargatef dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Vargatef capsule deve essere preso per via orale, preferibilmente con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata o frantumata.

Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Patologie gastrointestinali La diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale segnalata con maggiore frequenza ed è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.8). Nello studio clinico LUME-Lung 1 (vedere paragrafo 5.1), la maggior parte dei pazienti ha manifestato diarrea da lieve a moderata. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati con nintedanib gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. La diarrea deve essere trattata alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2). Nausea e vomito, principalmente di severità da lieve a moderata, sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8). La sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2) possono essere necessarie nonostante le adeguate terapie di supporto. Le terapie di supporto per la nausea e il vomito possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, ad esempio glucocorticoidi, antistaminici o antagonisti del recettore 5-HT3 e un’adeguata idratazione. In caso di disidratazione è necessario somministrare elettroliti e liquidi. Se si verificano eventi avversi gastrointestinali rilevanti è necessario monitorare i livelli plasmatici degli elettroliti. La sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef possono essere necessarie (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia e sepsi Nei pazienti trattati con Vargatef in associazione con docetaxel è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado CTCAE ≥ 3 rispetto ai pazienti trattati con docetaxel in monoterapia. Sono state osservate complicazioni successive come sepsi o neutropenia febbrile. Durante la terapia deve essere monitorato l’emocromo, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel. Per i pazienti che ricevono nintedanib in associazione con docetaxel, devono essere eseguiti frequenti monitoraggi dell’emocromo completo all’inizio di ogni ciclo di trattamento, in prossimità del nadir, e secondo le indicazioni cliniche dopo la somministrazione dell’ultimo ciclo di associazione. Funzionalità epatica A causa dell’aumentata esposizione, il rischio di eventi avversi può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A; vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili in 9 pazienti con carcinoma epatocellulare e compromissione epatica moderata classificata come Child Pugh B. Sebbene non siano stati segnalati risultati di sicurezza inattesi in questi pazienti, i dati non sono sufficienti per supportare una raccomandazione per il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata. L’efficacia di nintedanib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B). La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con Vargatef non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP, gamma glutamil transferasi (GGT)) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione o interruzione della dose. I livelli di transaminasi, ALP e bilirubina devono essere verificati prima dell’inizio del trattamento di associazione con Vargatef più docetaxel. I valori devono essere monitorati secondo le indicazioni cliniche oppure periodicamente durante il trattamento, cioè nella fase di associazione con docetaxel, all’inizio di ogni ciclo di trattamento e mensilmente qualora Vargatef sia continuato come monoterapia dopo l’interruzione di docetaxel. Se vengono osservati aumenti rilevanti degli enzimi epatici, può essere necessaria la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2). Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici e, qualora necessario, devono essere intraprese le correzioni adeguate. In caso di cambiamenti specifici nei valori epatici (AST/ALT > 3 x ULN; bilirubina totale ≥ 2 x ULN e ALP < 2 x ULN) il trattamento con Vargatef deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, ciò può anche causare un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio. Funzione renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio per compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose). Emorragia L’inibizione del VEGFR può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento. Nello studio clinico con Vargatef (LUME-Lung 1; vedere paragrafo 5.1) la frequenza di sanguinamento è risultata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento (vedere paragrafo 4.8). L’evento emorragico più frequente è stato epistassi da lieve a moderata. La maggior parte dei sanguinamenti letali erano associati al tumore. Non sono state osservate differenze tra sanguinamenti respiratori e letali e non sono stati segnalati sanguinamenti intracerebrali. I pazienti con sanguinamenti polmonari recenti (> 2,5 ml di sangue) e i pazienti con tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica di invasione locale di vasi sanguigni maggiori, o con evidenza radiografica di tumori delle cavità o di tumori necrotici, sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto il trattamento di questi pazienti con Vargatef non è raccomandato. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento (per i dati degli studi clinici, vedere anche il paragrafo “Terapia anticoagulante” sotto riportato). In caso di sanguinamento, devono essere presi in considerazione l’aggiustamento della dose, la sospensione o l’interruzione della terapia in base al giudizio clinico (vedere paragrafo 4.2). Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è l’apparato respiratorio. Terapia anticoagulante Non sono disponibili dati da studi clinici su pazienti con predisposizione ereditaria ai sanguinamenti o su pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante prima dell’inizio del trattamento con Vargatef (per l’esperienza successiva alla commercializzazione vedere il paragrafo “Emorragia” sopra riportato). Nei pazienti in terapia cronica con una bassa dose di eparine a basso peso molecolare o con acido acetilsalicilico, non è stato osservato un aumento della frequenza dei sanguinamenti. I pazienti che hanno sviluppato eventi tromboembolici durante il trattamento e che hanno necessitato di trattamento anticoagulante hanno potuto continuare l’assunzione di Vargatef e non hanno mostrato alcun aumento della frequenza degli eventi di sanguinamento. I pazienti che assumono terapie anticoagulanti concomitanti, come warfarin o fenprocumone, devono essere regolarmente monitorati per rilevare cambiamenti nel tempo di protrombina, nel rapporto internazionale normalizzato (INR) e negli episodi clinici di sanguinamento. Metastasi cerebrali Metastasi cerebrali stabili Non è stato osservato un aumento della frequenza dei sanguinamenti cerebrali nei pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente pretrattate e che erano stabili per ≥ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con Vargatef. Tuttavia, tali pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di sanguinamenti cerebrali. Metastasi cerebrali attive I pazienti con metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dagli studi clinici e per tali pazienti non è raccomandato il trattamento con Vargatef. Tromboembolia venosa I pazienti trattati con Vargatef possono incorrere in un rischio aumentato di tromboembolia venosa, compresa l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventi tromboembolici. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per eventi tromboembolici. Vargatef deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche venose potenzialmente letali. Eventi tromboembolici arteriosi La frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio di fase III 1199.13 (LUME-Lung 1). I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi da questo studio. Tuttavia, un aumento della frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) trattati con nintedanib in monoterapia. È necessario agire con cautela nel trattamento dei pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse patologie note a carico delle arterie coronarie. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Vargatef, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Perforazioni gastrointestinali La frequenza delle perforazioni gastrointestinali è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio clinico. Tuttavia, sulla base del meccanismo di azione i pazienti trattati con Vargatef possono incorrere in un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale, alcuni dei quali si sono rivelati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale o con storia recente di perforazione di organi cavi. Pertanto Vargatef deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore. La terapia con Vargatef deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. Complicazione della guarigione delle ferite Sulla base del suo meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Nello studio LUME-Lung 1 non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con Vargatef deve essere iniziato (oppure, in caso di interruzione perioperatoria, ripreso) in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita. Effetto sull’intervallo QT Non è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con nintedanib nel programma di studio clinico (vedere paragrafo 5.1). Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib nei pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Reazioni allergiche Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi grave. I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia. Popolazioni speciali Nello studio 1199.13 (LUME-Lung 1) è stata osservata una maggiore frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con nintedanib in associazione a docetaxel con un peso corporeo inferiore a 50 kg rispetto ai pazienti con un peso ≥ 50 kg; tuttavia il numero di pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg era ridotto. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con peso < 50 kg.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Glicoproteina P (P-gp) Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte sulla base dell’AUC e di 1,83 volte sulla base della C_max in uno studio specifico di interazione farmacologica. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un potente induttore della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% sulla base dell’AUC e al 60,3% sulla base della C_max nella cosomministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Se somministrati in associazione con nintedanib, alcuni potenti inibitori della P-gp (ad esempio ketoconazolo o eritromicina) possono aumentare l’esposizione a nintedanib. In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2). I potenti induttori della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. La somministrazione in associazione con nintedanib deve essere considerata con attenzione. Enzimi del citocromo (CYP) Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici(vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo del CYP sia bassa. Associazione con altri medicinali L’associazione di nintedanib con docetaxel (75 mg/m²) non ha alterato in maniera rilevante la farmacocinetica dei due medicinali. Le potenziali interazioni di nintedanib con i contraccettivi ormonali non sono state indagate.

Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza forniti nelle sezioni di seguito sono basati sullo studio registrativo globale di fase III randomizzato, in doppio cieco 1199.13 (LUME-Lung 1), che confrontava il trattamento con nintedanib più docetaxel rispetto al placebo più docetaxel nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo chemioterapia di prima linea e basati sui dati osservati durante il periodo successivo all’immissione in commercio. Le reazioni avverse (ADR) specifiche per nintedanib segnalate con maggiore frequenza erano diarrea, aumento dei valori degli enzimi epatici (ALT e AST) e vomito. La Tabella 3 fornisce un riassunto delle reazioni avverse secondo la Classificazione per Sistemi e Organi (SOC). Per la gestione di alcune reazioni avverse, vedere il paragrafo 4.4. Le informazioni su alcune reazioni avverse osservate nello studio LUME-Lung 1 sono descritte di seguito. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 riassume le frequenze delle ADR segnalate nello studio registrativo LUME-Lung 1 per i pazienti con NSCLC ad istologia adenocarcinoma (n = 320) o nel periodo successivo all’immissione in commercio. Sono usati i termini seguenti per classificare le ADR in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune _(≥ 1/100, < 1/10), non comune _(≥ 1/1.000, < 1/100), raro _(≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate per gravità, in ordine decrescente. Tabella 3: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100 < 1/10)	Non comune(≥ 1/1.000 < 1/100)	Non nota
Infezioni ed infestazioni		Neutropenia febbrile, Ascessi, Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (inclusa neutropenia febbrile)	Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto, Squilibrio elettrolitico	Disidratazione, Perdita di peso
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica	Cefalea1)
Patologie cardiache			Infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari	Sanguinamenti1) (vedere paragrafo 4.4)	Tromboembolia venosa3), Ipertensione		Aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Vomito, Nausea, Dolore addominale		Perforazione1) Pancreatite2) 3)	Colite
Patologie epatobiliari	Aumento della alanina aminotransferasi (ALT), Aumento della aspartato aminotransferasi (AST), Aumento della fosfatasi alcalina ematica (ALKP)	Iperbilirubinemia, aumento della gamma glutamil transferasi (GGT)	Danno epatico indotto da farmaci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Mucosite (inclusa stomatite), Rash, Alopecia1)	Prurito
Patologie renali e urinarie			Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)

¹⁾ Negli studi clinici la frequenza non è aumentata nei pazienti trattati con nintedanib più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel. ²⁾ Eventi di pancreatite sono stati segnalati in pazienti che assumevano nintedanib per il trattamento della IPF e del NSCLC. La maggior parte di questi eventi è stata segnalata nell’indicazione “IPF”. ³⁾ Sono stati segnalati casi di embolia polmonare. Descrizione di reazioni avverse selezionate Diarrea La diarrea si è verificata nel 43,4% (grado ≥ 3: 6,3%) dei pazienti con adenocarcinoma nel braccio con nintedanib. Per la maggior parte delle reazioni avverse è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti la diarrea si è risolta in seguito a interruzione del trattamento, terapia antidiarroica e riduzione della dose di nintedanib. Per le misure raccomandate e gli aggiustamenti della dose in caso di diarrea, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2. Aumento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia Le reazioni avverse di natura epatica si sono verificate nel 42,8% dei pazienti trattati con nintedanib. Circa un terzo di questi pazienti ha manifestato reazioni avverse di natura epatica di grado ≥ 3. Nei pazienti con parametri epatici aumentati, l’uso dello schema di riduzione della dose in più fasi si è rivelata la misura adeguata, mentre l’interruzione del trattamento è stata necessaria solo nel 2,2% dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, l’aumento dei parametri epatici era reversibile. Per informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2. Neutropenia, neutropenia febbrile e sepsi Sono state segnalate sepsi e neutropenia febbrile come complicazioni successive alla neutropenia. Le percentuali di sepsi (1,3%) e neutropenia febbrile (7,5%) erano aumentate durante il trattamento con nintedanib rispetto al braccio placebo. Durante la terapia è importante monitorare l’emocromo del paziente, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamenti Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento. Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è l’apparato respiratorio (vedere anche paragrafo 4.4). Perforazione Può verificarsi perforazione nei pazienti trattati con nintedanib, così come atteso a causa del suo meccanismo d’azione. Tuttavia, la frequenza dei pazienti che hanno riportato perforazione gastrointestinale è risultata bassa. Neuropatia periferica È noto che può verificarsi anche neuropatia periferica con il trattamento con docetaxel. La neuropatia periferica è stata segnalata nel 16,5% dei pazienti nel braccio del placebo e nel 19,1% dei pazienti nel braccio di nintedanib. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile / Contraccezione Nintedanib può causare danni fetali nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Si deve consigliare alle donne in età fertile trattate con Vargatef di evitare le gravidanze durante questo trattamento e di usare metodi contraccettivi adeguati durante tutto il trattamento e per almeno 3 mesi dall’ultima dose di Vargatef. Poiché l’effetto di nintedanib sul metabolismo e sull’efficacia dei contraccettivi non è stato studiato, devono essere applicati metodi di barriera come forma secondaria di contraccezione, allo scopo di evitare una gravidanza. Gravidanza Non ci sono informazioni sull’uso di Vargatef nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3). Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche non richiedano il trattamento. Un test di gravidanza deve essere eseguito almeno prima del trattamento con Vargatef. Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con Vargatef.In caso di una gravidanza durante la terapia con Vargatef, la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Vargatef. Allattamento Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno. Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e i relativi metaboliti (≤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti. Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Vargatef. Fertilità Sulla base degli studi preclinici non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo o negli animali sui potenziali effetti di nintedanib sulla fertilità femminile.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Vargatef 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene 100 mg di nintedanib (come esilato). Eccipienti con effetti noti Ogni capsula contiene 1,2 mg di lecitina di soia. Vargatef 150 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene 150 mg di nintedanib (come esilato). Eccipienti con effetti noti Ogni capsula contiene 1,8 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula Trigliceridi saturi, a catena media Gliceridi semisintetici solidi Lecitina di soia (E322) Capsula Gelatina Glicerolo (85%) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro Gomma lacca Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico (E1520)

Non esiste un antidoto specifico né un trattamento per il sovradosaggio da nintedanib. La dose singola massima di nintedanib somministrata negli studi di fase I è stata di 450 mg una volta al giorno. Inoltre, 2 pazienti hanno riportato un sovradosaggio massimo di 600 mg due volte al giorno (b.i.d.) fino a otto giorni. Gli eventi avversi osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per nintedanib, cioè aumento degli enzimi epatici e sintomi gastrointestinali. Tali reazioni avverse si sono risolte in entrambi i pazienti. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate adeguate misure generali di supporto.