Topotecan Ahcl 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 4 ml

Posologia Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino. Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10⁹/l, una conta delle piastrine ≥ 100 x 10⁹/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria). Carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l’inizio di ogni ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore dei neutrofili non sia ≥ 1 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non sia ≥ 100 x 10⁹/l e il tasso di emoglobina non sia ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G–CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) per 7 giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/die, fino a 1,25 mg/m²/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m²/die, se necessario). Il dosaggio deve essere analogamente ridotto se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto se la dose è stata ridotta a 1,0 mg/ m², e se è stata necessaria un’ulteriore riduzione della dose per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati. Carcinoma della cervice uterina Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/ m²/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino è somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/ m²/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia. Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non è superiore o uguale a 1,5 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non è superiore o uguale a 100 x 10⁹/l e il valore di emoglobina non è superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G–CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una neutropenia grave (conta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 10⁹/l) per 7 o più giorni, od una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/ m²/die, (o ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m²/die, se necessario). Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 10⁹/l. Dosaggio in pazienti con compromissione renale Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule) Non sono disponibili dati sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi. Terapia in associazione (carcinoma della cervice uterina) Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo in pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dL, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina. Pediatria L’esperienza nei bambini è limitata, pertanto non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di pazienti pediatrici con topotecan (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Metodo di somministrazione L’uso di topotecan deve essere limitato alle unità specializzate nella somministrazione della chemioterapia citotossica e deve essere somministrato esclusivamente con la supervisione di un medico esperto di chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Topotecan deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

Topotecan è controindicato nei pazienti che • abbiano un’anamnesi positiva per grave ipersensibilità a topotecan o ad uno qualsiasi degli eccipienti • stiano allattando (vedere paragrafo 4.6) • presentino già una grave depressione midollare prima dell’inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10⁹/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 10⁹/l.

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio e deve essere controllata periodicamente la conta ematica totale inclusa la conta piastrinica, (vedere paragrafo 4.2). Come con altri medicinali citotossici, topotecan può causare una grave mielosoppressione. La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica. Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre–esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale è confermata. Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto topotecan, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante una valutazione accurata del performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati, sino al performance status 3. Non vi è esperienza sufficiente nell’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti. In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/ m² per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione in vivo nell’uomo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, per migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose più bassa di entrambi gli agenti, rispetto alle dosi che possono essere somministrate se i composti a base di platino sono somministrati al giorno 5 del trattamento con topotecan. Quando topotecan (0,75 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/ m²/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della C_max (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

Negli studi di dose–finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica. Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo. Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan. E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino. I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni

Comune: sepsi² ² Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali), trombocitopenia, anemia, leucopenia Comune: pancitopenia Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità compresa eruzione cutanea

Raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (che può essere grave)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), stipsi, dolore addominale¹, mucosite¹. Colite neutropenica compresi casi fatali di colite neutropenica sono stati riportati, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, (vedere paragrafo 4.4)

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia

Comune: prurito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia, astenia, affaticamento

Comune: malessere

Molto raro: stravaso ematico

³Stravaso ematico è stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

L’incidenza degli eventi avversi elencati sopra può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non–ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan. Ematologici Neutropenia: grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l), è stata osservata durante il primo ciclo nel 55% dei pazienti e con durata ≥ 7 giorni nel 20 % dei pazienti, e, globalmente, nel 77% dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7 giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di 7 giorni nel 11 % dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), nell’11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine inferiore a 25 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15°giorno e la durata mediana è risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti. Anemia: da moderata a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli). Non ematologici Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (14 %). L’incidenza di nausea grave (grado 3 o 4), vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 4 %, 3 %, 2 %, e 1 %. E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti e di astenia nel 16 % circa dei pazienti. L’incidenza dell’affaticamento e dell’astenia grave (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 % e del 3 %. Nel 30 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale. Altri effetti gravi indesiderati, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %). Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanea, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nel 1,5 % dei pazienti.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan. Donne potenzialmente fertili Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio–fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia con topotecan. Gravidanza Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo al potenziale rischio per il feto e si deve consigliare una consulenza genetica. Topotecan deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il potenziale vantaggio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l’allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia. Fertilità Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità maschile.

Conservare ad una temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere il paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato). Ogni flaconcino da 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato) Ogni flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido tartarico (E334) Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E507) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

Non ci sono antidoti conosciuti per il sovradosaggio di topotecan. Le principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite.