Thymoglobuline 5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione 1 fiala da 10 ml

La posologia dipende dall’indicazione, dal regime di somministrazione e dall’eventuale associazione con altri agenti immunosoppressivi. Le seguenti raccomandazioni per il dosaggio possono essere utilizzate come riferimento. Il trattamento può essere sospeso anche senza riduzione graduale della dose. Immunosoppressione nel trapianto d’organo. Profilassi degli episodi di rigetto: - da 1 a 1,5 mg/Kg/die per 2-9 giorni nel trapianto di rene, pancreas o fegato, pari a una dose cumulativa di 2-13,5 mg/Kg; - da 1 a 1,5 mg/Kg/die per 2-5 giorni nel trapianto di cuore, pari ad una dose cumulativa di 2-7,5 mg/kg. Trattamento degli episodi di rigetto: - 1,5 mg/Kg/die per 3-14 giorni, pari ad una dose cumulativa di 4,5-21 mg/Kg. Profilassi nell’adulto della malattia acuta e cronica da trapianto contro l’ospite o Graft-Versus-Host Disease (GvHD): Nel trapianto (di midollo osseo o di cellule staminali da sangue periferico) da donatori immunocompatibili non familiari o donatori non immunocompatibili familiari, nei pazienti adulti Thymoglobuline deve essere somministrata, nell’ambito del regime di aggiustamento della dose, alla dose di 2,5 mg/kg/die a partire da 4 giorni prima del trapianto e fino a 2 giorni o 1 giorno prima del trapianto, per una dose cumulativa di 7,5 - 10 mg/kg. Trattamento dell’anemia aplastica quando le altre terapie sono inefficaci: - da 2,5 a 3,5 mg/Kg/die per 5 giorni consecutivi, pari ad una dose cumulativa di 12,5-17,5 mg/Kg. Aggiustamenti della dose: In corso di trattamento con Thymoglobuline sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo aggiustamenti della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia sottostante o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si suggeriscono le seguenti riduzioni della dose: • valutare una riduzione del dosaggio se la conta piastrinica è compresa tra 50.000 e 75.000 cellule/mm³ o se la conta leucocitaria è compresa tra 2.000 e 3.000 cellule/mm³; • valutare l’interruzione del trattamento con Thymoglobuline in caso di sviluppo di grave e persistente trombocitopenia (< 50.000 cellule/mm³) o leucopenia (< 2.000 cellule/mm³). Popolazione pediatrica: I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fornita una raccomandazione sulla posologia. Le informazioni attualmente disponibili indicano che i pazienti pediatrici non richiedono dosaggi differenti rispetto ai pazienti adulti. Modo di somministrazione: Thymoglobuline viene solitamente somministrata nell’ambito di un regime terapeutico che prevede l’associazione di vari agenti immunosoppressivi. Somministrare la dose necessaria di corticosteroidi e antistaminici per via endovenosa prima dell’infusione di Thymoglobuline. La soluzione ricostituita è limpida o leggermente opalescente. Infondere lentamente in una vena di grosso calibro. Regolare la velocità di infusione in modo tale che la durata totale dell’infusione sia di almeno 4 ore. Per la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.6.

Thymoglobuline è controindicata nei pazienti con: - ipersensibilità alle proteine di coniglio o ad uno qualsiasi degli eccipienti; - infezioni acute o croniche attive, che rendono controindicata qualsiasi immunosoppressione aggiuntiva.

Thymoglobuline deve essere utilizzata esclusivamente sotto stretta supervisione medica in ambito ospedaliero; Thymoglobuline deve essere somministrata solo in accordo alle indicazioni di un medico con esperienza nella terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione. Particolare attenzione deve essere posta nel monitorare il paziente per qualsiasi sintomo di shock anafilattico. Uno stretto monitoraggio del paziente deve continuare sia durante l’infusione che per un periodo di tempo adeguato, dopo la fine dell’infusione, finchè il paziente non sia stabile. Prima della somministrazione di Thymoglobuline è necessario stabilire se il paziente è allergico alle proteine di coniglio. Il personale medico e l’attrezzatura, etc. deve essere prontamente disponibile durante i primi giorni di terapia per fornire il trattamento di emergenza in caso di necessità. Avvertenze. Reazioni immuno-mediate: In rari casi, in seguito all’uso di Thymoglobuline sono state segnalate gravi reazioni immuno-mediate, quali anafilassi o grave sindrome da rilascio di citochine (CSR). Molto raramente, è stata riportata anafilassi fatale (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). In caso di reazione anafilattica, si deve interrompere immediatamente l’infusione e avviare l’opportuno trattamento di emergenza. L’attrezzatura per la terapia di emergenza di uno shock anafilattico deve essere prontamente disponibile. Ogni ulteriore somministrazione di Thymoglobuline in pazienti con storia di anafilassi alla Thymoglobuline deve essere iniziata solo dopo attenta valutazione. Gravi, acute reazioni associate all’infusione (IARs) sono compatibili con CRS attribuita al rilascio di citochine da monociti e linfociti attivati. Raramente, queste reazioni riportate sono associate a seri eventi cardiorespiratori e/o morte (vedere paragrafo Precauzioni e il paragrafo 4.8). Infezioni: Thymoglobuline è normalmente impiegata in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni (batteriche, fungine, virali e protozoarie), riattivazione di infezioni (in particolare da citomegalovirus [CMV]) e sepsi. In casi rari, queste infezioni sono risultate fatali. Patologie epatiche: Thymoglobuline deve essere somministrata con particolare cautela in pazienti con patologie epatiche poichè malattie pre-esistenti della coagulazione possono aggravarsi. Si raccomanda di monitorare attentamente le piastrine e parametri di coagulazione. Precauzioni. Generale: Il corretto dosaggio di Thymoglobuline differisce da quello di altri prodotti a base di immunoglobuline anti-timociti (ATG), perché la composizione e la concentrazione proteica varia a seconda della fonte di ATG utilizzata. I medici devono pertanto prestare cautela, per garantire che la dose prescritta sia corretta per la tipologia di ATG da somministrare. Thymoglobuline deve essere utilizzata esclusivamente sotto stretta supervisione medica in ambito ospedaliero. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione e per un periodo di tempo dopo la fine dell’infusione, finché il paziente non sia stabile. La stretta osservanza delle raccomandazioni relative al dosaggio e alla durata dell'infusione può ridurre l'incidenza e la gravità delle reazioni correlate all'infusione (IARs) (vedi oltre). Inoltre, la diminuzione della velocità di infusione può minimizzare molte delle reazioni correlate all’infusione. La premedicazione con antipiretici, corticosteroidi e/o antistaminici può ridurre sia l’incidenza, sia la gravità di tali reazioni avverse. Effetti ematologici: Sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo aggiustamenti della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia di base o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si suggeriscono le seguenti riduzioni della dose: • una riduzione del dosaggio deve essere considerata se la conta piastrinica è compresa tra 50.000 e 75.000 cellule/mm³ o se la conta leucocitaria è compresa tra 2.000 e 3.000 cellule/mm³; • l’interruzione del trattamento con Thymoglobuline deve essere considerata in caso di sviluppo di grave e persistente trombocitopenia (< 50.000 cellule/mm³) o leucopenia (< 2.000 cellule/mm³). È necessario monitorare la conta leucocitaria e piastrinica durante e dopo la terapia con Thymoglobuline. I pazienti con grave anemia aplastica neutropenica richiedono un monitoraggio molto attento, una profilassi appropriata e il trattamento della febbre e delle infezioni così come un adeguato supporto trasfusionale piastrinico. Infezioni: In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni, riattivazione di infezioni (in particolare CMV) e sepsi. Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente ed una appropriata profilassi anti-infettiva. Neoplasie maligne: L’uso di agenti immunosoppressivi, compresa Thymoglobuline, può aumentare l'incidenza di neoplasie maligne, compresi linfoma o malattia linfoproliferativa (che può essere mediata da virus). Talvolta questi eventi sono stati associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Rischio di trasmissione di agenti infettivi: Nel processo produttivo di Thymoglobuline sono utilizzati componenti del sangue umano (eritrociti trattati con formaldeide) e cellule del timo. Le misure standard per la prevenzione di infezioni derivate dall’uso di medicinali preparati a partire da componenti di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci ai fini dell’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante tali misure, nella somministrazione di medicinali preparati a partire da componenti di origine umana non si può escludere completamente la trasmissione di agenti infettivi. Questo rischio riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri patogeni. Le misure adottate per Thymoglobuline sono ritenute efficaci per virus incapsulati quali HIV, HBV e HCV e il virus non capsulato HAV. I provvedimenti adottati potrebbero essere limitatamente efficaci per virus non capsulati quali il Parvovirus B19. Si raccomanda vivamente di registrare il nome ed il lotto del prodotto ogni volta che Thymoglobuline è somministrata ad un paziente, al fine di mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto di prodotto usato. Considerazioni particolari sull’infusione di Thymoglobuline: Sono state anche riportate reazioni avverse locali quali dolore, gonfiore ed eritema in corrispondenza del punto di infusione. Immunizzazioni: L’immunizzazione con vaccini vivi attenuati dopo la terapia con Thymoglobuline non è stata studiata; pertanto, l’immunizzazione con virus vivi attenuati non è raccomandata per i pazienti che siano stati trattati di recente con Thymoglobuline. Thymoglobuline contiene sodio: Questo medicinale contiene 4 mg di sodio per flaconcino equivalente a 0,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

In caso di somministrazione concomitante nell'ambito di protocolli terapeutici immunosoppressivi combinati, deve essere valutato il rischio di sovra-immunosoppressione. In particolare, l’associazione con ciclosporine comporta il rischio di attività immunosoppressiva eccessivamente intensificata. Evitare la somministrazione concomitante di sangue o derivati del sangue con Thymoglobuline. Non sono stati eseguiti studi su interazioni con altri farmaci. Interazioni con cibi o bevande sono improbabili. Thymoglobuline ha dimostrato di non interferire con i normali test clinici di laboratorio che utilizzano immunoglobuline. Tuttavia, Thymoglobuline può indurre la produzione di anticorpi umani anti-coniglio che possono interferire con saggi immunologici basati su anticorpi di coniglio e con saggi di citotossicità anticorpo-mediata di tipo cross-match o pannello reattivo anticorpale. Thymoglobuline può interferire con i test ELISA.

Tabella delle reazioni avverse: Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nelle esperienze di post marketing sono dettagliate qui sotto. La frequenza delle reazioni avverse è stata definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1.000 - <1/100); raro (≥1/10.000 - <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nella tabella qui sotto sono inclusi anche gli eventi avversi dello Studio di Sorveglianza Post-marketing Multicentrico Francese. Dal giugno 1997 al marzo 1998, 18 centri trapianto francesi hanno partecipato allo studio di sorveglianza post-marketing multicentrico francese 00PTF0. Un totale di 240 pazienti ha partecipato a questo studio di coorte prospettico, a braccio singolo, osservazionale. Tutti i pazienti hanno ricevuto Thymoglobuline come profilassi per il rigetto acuto del trapianto renale.

Reazioni avverse considerate correlate a Thymoglobuline riportate in studi clinici e di post-marketing
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia
	Comune: neutropenia febbrile
Patologie gastrointestinali	Comune: diarrea, disfagia, nausea, vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione	Molto comune: febbre
	Comune: brividi
	Non comune: reazioni correlate all’infusione (infusion associated reaction (IARs))*
Patologie epatobiliari	Comune: aumento delle transaminasi*
	Non comune: lesione epatocellulare epatotossicità, insufficienza epatica*
	Frequenza non nota: iperbilirubinemia
Disturbi del sistema immunitario	Comune: malattia da siero*, sindrome da rilascio di citochine (CRS)*, reazione anafilattica
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: infezione (inclusa la riattivazione di infezione)
	Comune: sepsi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune: mialgia
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune: evoluzione di malignità, linfomi (che potrebbero essere mediati da virus), tumori maligni (tumori solidi)
	Non comune: disordini linfoproliferativi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune: dispnea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: prurito, rash
Patologie vascolari	Comune: ipotensione

*= Vedere sotto Reazioni associate all’infusione e disturbi del sistema immunitario: Dopo la somministrazione di Thymoglobuline possono insorgere reazioni associate all’infusione (IAR), che possono manifestarsi già dopo la prima o la seconda infusione. Le manifestazioni cliniche di IAR includono alcuni dei seguenti segni e sintomi: febbre, brividi/irrigidimento, dispnea, nausea/vomito, diarrea, ipotensione o ipertensione, malessere, rash, orticaria e/o cefalea. Le reazioni associate all’infusione di Thymoglobuline sono generalmente lievi e transitorie e sono gestite riducendo la velocità di infusione e/o con trattamento farmacologico. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche gravi e, in casi molto rari, fatali (vedere paragrafo 4.4). Le fatalità sono state osservate in pazienti che non hanno ricevuto adrenalina durante l’evento. Sono state segnalate IAR compatibili con la sindrome da rilascio di citochine (CRS). Una CRS grave e potenzialmente pericolosa per la vita è stata riportata raramente. Segnalazioni post-marketing di grave Sindrome da Rilascio di Citochine sono state associate a disfunzione cardiorespiratoria (compresi ipotensione, ARDS, edema polmonare, infarto miocardico, tachicardia e/o decesso). Malattia da siero: Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate reazioni quali febbre, rash, orticaria, artralgia e/o mialgia, che suggerivano una possibile malattia da siero. La malattia da siero tende a manifestarsi da 5 a 15 giorni dopo l’avvio della terapia con Thymoglobuline. I sintomi sono generalmente autolimitanti o si risolvono rapidamente con il trattamento con corticosteroidi. Eventi avversi dovuti ad immunosoppressione: Sono state segnalate infezioni, riattivazioni di infezioni, neutropenia febbrile e sepsi in seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi. In rari casi, queste infezioni sono state fatali (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate neoplasie maligne compresi, a titolo non esclusivo, disturbi linfoproliferativi (LPD) e altri linfomi (che possono essere mediati da virus), nonché tumori solidi. Questi eventi sono stati associati talvolta ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Questi eventi avversi sono sempre stati associati ad una combinazione di vari agenti immunosoppressivi. Patologie epatobiliari: Durante il trattamento con Thymoglobuline sono stati segnalati aumenti reversibili transitori delle transaminasi senza segni clinici o sintomi. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica secondari ad epatite allergica e riattivazione di epatite in pazienti con patologie ematologiche e/o trapianto di cellule staminali come fattori confondenti. Per la sicurezza in relazione agli agenti trasmissibili vedere paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica: I dati attualmente disponibili sono limitati. Le informazioni disponibili indicano che il profilo di sicurezza di Thymoglobuline nei pazienti pediatrici non è fondamentalmente diverso rispetto a quella osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Fertilità: Non sono stati condotti studi di riproduzione su animali con Thymoglobuline. Non è noto se Thymoglobuline possa influenzare la capacità riproduttiva. Gravidanza: Non sono stati condotti studi di riproduzione su animali con Thymoglobuline. Non è noto se Thymoglobuline possa causare danni fetali. Thymoglobuline deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se chiaramente necessario. Thymoglobuline non è stata studiata durante il travaglio e il parto. Allattamento: Thymoglobuline non è stata studiata in donne durante l’allattamento. Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte materno umano. Poiché altre immunoglobuline sono escrete nel latte materno umano, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con Thymoglobuline.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene 25 mg di immunoglobulina di coniglio antitimociti umani. La soluzione ricostituita con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 5 mg di immunoglobulina di coniglio antitimociti umani per ml (25 mg/5 ml). La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita (vedere paragrafo 6.6). Dopo ricostituzione la soluzione contiene 10 mg (0,4 mmoli) di sodio cloruro equivalenti a 3,93 mg di sodio (0,17 mmoli). Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino da 10 ml contiene 0,171 mmol di sodio, equivalenti a 4 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Glicina, Sodio cloruro, Mannitolo (E421), Ciascun flaconcino contiene 10 mg (0,4 mmoli) di sodio cloruro equivalenti a 3,93 mg di sodio (0,17 mmoli).

Il sovradosaggio involontario può indurre leucopenia (compresa linfopenia e neutropenia) e trombocitopenia. Tali effetti sono reversibili dopo aggiustamenti della dose o interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Non esiste un antagonista.