Tasigna 50 mg capsula rigida uso orale blister pvc/pvdc/alluminio astuccio 120 3x40 capsule

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC. Posologia Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.Posologia per pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo La dose raccomandata è: - 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, - 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia. Per la dose di 300 mg due volte al giorno, sono disponibili capsule rigide da 150 mg. Posologia per pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo Il dosaggio nei pazienti pediatrici è personalizzato e si basa sulla superficie corporea (mg/m²). La dose raccomandata di nilotinib è 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg) (vedere Tabella 1). Diversi dosaggi di Tasigna capsule rigide possono essere combinati per ottenere la dose desiderata. Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni. Tabella 1 Schema del dosaggio pediatrico di nilotinib 230 mg/m² due volte al giorno

Superficie corporea (Body Surface Area, BSA)	Dose in mg (due volte al giorno)
Fino a 0,32 m²	50 mg
0,33 - 0,54 m²	100 mg
0,55 - 0,76 m²	150 mg
0,77 - 0,97 m²	200 mg
0,98 - 1,19 m²	250 mg
1,20 - 1,41 m²	300 mg
1,42 - 1,63 m²	350 mg
≥1,64 m²	400 mg

Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) ma non la MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), i livelli del trascritto di BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornino a valori compresi tra MR4 e MR4.5. I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale. I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno, o al livello di dose ridotto di 400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4). Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula a cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). I pazienti con perdita confermata della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) durante la fase libera da trattamento (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrano perdita della MR4) o perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando non si sia ristabilito il precedente livello di risposta molecolare maggiore o un livello pari a MR4, e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4). Aggiustamenti o modifiche della dose Il trattamento con Tasigna può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 2). Tabella 2 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia

Pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 300 mg due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno	ANC* <1,0 x 109/l e/o conta piastrinica <50 x 109/l	1. Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.
		2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >50 x 109/l.
		3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.
Pazienti adulti con LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno	ANC* <0,5 x 109/l e/o conta piastrinica <10 x 109/l	1. Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.
		2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >20 x 109/l.
		3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.
Pazienti pediatrici con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 230 mg/m² due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 230 mg/m² due volte al giorno	ANC* <1,0 x 109/l e/o conta piastrinica <50 x 109/l	1. Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.
		2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,5 x 109/l e/o la conta piastrinica >75 x 109/l.
		3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 230 mg/m² una volta al giorno.
		4. Se si verifica un evento dopo la riduzione della dose, considerare l’interruzione del trattamento

*ANC = conta assoluta dei neutrofili Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta, e i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza. Se la dose precedente era 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, o 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib, o 230 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici, la terapia può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti e a 230 mg/m² una volta al giorno nei pazienti pediatrici. Se la dose precedente era 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti o 230 mg/m² una volta al giorno nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino alla dose iniziale di 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib o di 230 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici. Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, nei pazienti adulti le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando l’evento non ritorna di grado ≤1. Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m² due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso a 230 mg/m² una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m² una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4 nei pazienti adulti, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Per aumenti della bilirubina di grado ≥2 o aumenti delle transaminasi epatiche di grado ≥3 nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando i livelli non ritornano di grado ≤1. Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m² due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso a 230 mg/m² una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m² una volta al giorno, e il recupero a grado ≤1 richiede più di 28 giorni, il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato. Popolazioni speciali Anziani Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e il 30% dei soggetti nello studio di fase II in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib avevano 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni. Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa. Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiache Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad esempio, infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con patologie cardiacche significative (vedere paragrafo 4.4). Aumenti dei livelli totali di colesterolo sierico sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I profili lipidici devono essere determinati prima di iniziare la terapia con nilotinib, valutati al terzo e al sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica. Aumenti dei livelli di glucosio nel sangue sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I livelli di glucosio nel sangue devono essere valutati prima di iniziare la terapia con nilotinib e monitorati durante il trattamento. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tasigna nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica da 2 a meno di 18 anni di età sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Non vi è esperienza nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni o nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase accelerata o in crisi blastica. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni. Modo di somministrazione Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Mielosoppressione Il trattamento con nilotinib è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QT Nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici. Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici. In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale. Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: - con sindrome congenita del QT lungo - con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. - in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. È consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia. Morte improvvisa In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica. Ritenzione di liquidi e edema In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Eventi cardiovascolari Eventi cardiovascolari sono stati segnalati in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Riattivazione della epatite B La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio speciale dei pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Eleggibilità per l’interruzione del trattamento I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con nilotinib. Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima o seconda linea o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino perdita della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di seconda linea determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL. Esami di laboratorio e monitoraggio Lipidi nel sangue In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con nilotinib, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento, fare riferimento al paragrafo 4.5 poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4. Glucosio nel sangue In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con Tasigna e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento. Interazioni con altri medicinali La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con nilotinib (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). È probabile che l’uso concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con nilotinib, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Effetto del cibo La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con compromissione epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il C_max di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con compromissione epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2). Lipasi sierica È stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con nilotinib e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite. Gastrectomia totale Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con nilotinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Lattosio Tasigna capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Popolazione pediatrica Nei bambini sono state osservate anomalie di laboratorio di aumenti transitori, da lievi a moderati, delle transaminasi e della bilirubina totale ad una frequenza più elevata che negli adulti, indicando un rischio più elevato di epatotossicità nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (livelli di bilirubina e transaminasi epatiche) deve essere monitorata mensilmente o come clinicamente indicato. Aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere gestiti mediante sospensione temporanea di nilotinib, riduzione della dose e/o interruzione di nilotinib (vedere paragrafo 4.2). Non sono noti gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con nilotinib nei pazienti pediatrici. In uno studio sulla popolazione pediatrica con LMC, in pazienti trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib.

Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide. Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato con il CYP3A4 ritenuto essere il fattore principale che contribuisce al metabilismo ossidativo. Nilotinib è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti. L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4. Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la C_max di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente. È altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica. Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della C_max del 27% e diminuzione dell’AUC₀-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica. In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di Tasigna. Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di Tasigna. Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane). In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e C_max) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib è un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) può essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con il cibo L’assorbimento e la biodisponibilità di nilotinib sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in un totale di 737 pazienti adulti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno (n=279) e da uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti adulti con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da due studi sull’interruzione del trattamento con Tasigna. Nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi). Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale alto. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, cute secca, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose. Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono alanina aminotransferasi aumentata (24%), iperbilirubinemia (16%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%), lipasi aumentata (11%), bilirubina ematica aumentata (10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state segnalate nel 3% di questi pazienti. La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%. La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti. Nei pazienti adulti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica e in fase accelerata I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in 458 pazienti adulti in uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) trattati alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. I più frequenti (≥10%) eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza, cefalea, vomito, mialgia, stipsi e diarrea. La maggior parte di questi eventi avversi è stato di gravità da lieve a moderata. Alopecia, spasmi muscolari, diminuzione dell’appetito, artralgia, dolore addominale, dolore osseo, edema periferico, astenia, dolore addominale alto, cute secca, eritema e dolore a un arto sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%) e sono stati di gravità da lieve a moderata (Grado 1 o 2). La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 16% dei pazienti in fase cronica e nel 10% dei pazienti in fase accelerata. Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) ed anemia (14%). Versamenti pleurici e pericardici così come complicanze da ritenzione di liquidi si sono verificate in <1% di pazienti in trattamento con Tasigna. Insufficienza cardiaca è stata osservata in <1% dei pazienti. Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state segnalate rispettivamente nell’1% e in <1% dei pazienti. Un QTcF superiore a 500 msec è stato osservato in <1% di pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici di Tasigna Le reazioni avverse non ematologiche (esclusi esami di laboratorio anormali) che sono segnalate in almeno il 5% dei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 3. Tabella 3 Reazioni avverse non ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)*

	LMC-CP di nuova diagnosi 300 mg due volte al giorno			LMC-CP e LMC-A Presistente o intollerante ad imatinib 400 mg due volte al giorno
	n=279			n=458
	Analisi a 60 mesi			Analisi a 24 mesi
Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	Frequenza	Tutti i gradi	Grado 3-4	Frequenza	Tutti i gradi	Grado 3-4	LMC-CP	LMC-AP
							n=321	n=137
							Grado 3-4	Grado 3-4
Reazione avversa		%	%		%	%	%	%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito **	Comune	4	0	Comune	8	<1	<1	0
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Molto comune	16	2	Molto comune	15	1	2	<1
Patologie gastrointestinali
Nausea	Molto comune	14	<1	Molto comune	20	<1	<1	<1
Stipsi	Comune	10	0	Molto comune	12	<1	<1	0
Diarrea	Comune	9	<1	Molto comune	11	2	2	<1
Vomito	Comune	6	0	Molto comune	10	<1	<1	0
Dolore addominale alto	Molto comune	10	1	Comune	5	<1	<1	0
Dolore addominale	Comune	6	0	Comune	6	<1	<1	<1
Dispepsia	Comune	5	0	Comune	3	0	0	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Molto comune	33	<1	Molto comune	28	1	2	0
Prurito	Molto comune	18	<1	Molto comune	24	<1	<1	0
Alopecia	Molto comune	10	0	Comune	9	0	0	0
Cute secca	Comune	10	0	Comune	5	0	0	0
Eritema	Comune	3	0	Comune	5	<1	<1	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Molto comune	10	<1	Molto comune	10	<1	<1	<1
Spasmi muscolari	Comune	9	0	Comune	8	<1	<1	0
Artralgia	Comune	8	<1	Comune	7	<1	1	0
Dolore osseo	Comune	4	0	Comune	6	<1	<1	0
Dolore a un arto	Comune	5	<1	Comune	5	<1	<1	<1
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	Molto comune	12	0	Molto comune	17	1	1	<1
Astenia	Comune	9	<1	Comune	6	0	0	0
Edema periferico	Comune	5	<1	Comune	6	0	0	0

* Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza. **Include anche il termine preferito anoressia Le reazioni avverse che sono state segnalate nei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 4 con una frequenza inferiore al 5%. Per gli esami di laboratorio anormali, sono anche segnalate le reazioni avverse molto comuni non incluse in Tabella 3. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica. Tabella 4 Reazioni avverse nei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna (<5% di tutti i pazienti)

Infezioni ed infestazioni
Comune:	Follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite)
Non comune:	Polmonite, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, bronchite, infezione da Herpes virus, candidiasi (inclusa candidiasi orale)
Non nota:	Sepsi, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, foruncolo, tinea pedis, riattivazione della epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Comune:	Papilloma della cute
Non nota:	Papilloma orale, paraproteinemia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Leucopenia, eosinofilia, neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia
Non comune:	Trombocitemia, leucocitosi
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune:	Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Non nota:	Iperparatiroidismo secondario, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuito)
Comune:	Squilibrio elettrolitico (incluso ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia
Non comune:	Disidratazione, appetito aumentato, gotta, dislipidemia
Non nota:	Iperuricemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione, insonnia, ansia
Non nota:	Disorientamento, stato confusionale, amnesia, disforia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Capogiri, neuropatia periferica, ipoestesia, parestesia
Non comune:	Emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, emicrania, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremori, alterazione dell’attenzione, iperestesia
Non nota:	Accidente cerebrovascolare, edema cerebrale, neurite ottica, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo
Patologie dell'occhio
Comune:	Emorragia dell’occhio, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia)
Non comune:	Compromissione della visione, visione offuscata, emorragia congiuntivale, acuità visiva ridotta, edema della palpebra, fotopsia, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), irritazione oculare
Non nota:	Papilledema, corioretinopatia, diplopia, fotofobia, tumefazione degli occhi, blefarite, dolore oculare, congiuntivite allergica, malattia della superficie oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune:	Vertigini
Non nota:	Udito compromesso, dolore all’orecchio, tinnito
Patologie cardiache
Comune:	Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, flutter cardiaco, extrasistoli, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Non comune:	Insufficienza cardiaca, infarto miocardico, malattia coronarica, soffio cardiaco, versamento pericardico, cianosi
Non nota:	Disfunzione ventricolare, pericardite, frazione di eiezione ridotta
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione, rossore, stenosi di arteria periferica
Non comune:	Crisi ipertensiva, arteriopatia occlusiva periferica, claudicatio intermittens, stenosi arteriosa di un arto, ematoma, arteriosclerosi
Non nota:	Shock emorragico, ipotensione, trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia
Non comune:	Edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleuritico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola
Non nota:	Ipertensione polmonare, respiro sibilante, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Comune:	Pancreatite, fastidio addominale, distensione addominale, disgeusia, flatulenza
Non comune:	Emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazione della bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, dolore esofageo, bocca secca, gastrite, ipersensibilità dei denti
Non nota:	Perforazione di ulcera gastrointestinale, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo, enterocolite, emorroidi, ernia dello iato, emorragia rettale, gengivite
Patologie epatobiliari
Molto comune:	Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata)
Comune:	Funzione epatica anormale
Non comune:	Epatotossicità, epatite tossica, itterizia
Non nota:	Colestasi, epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Sudorazioni notturne, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme)
Non comune:	Eruzione esfoliativa, eruzione da farmaci, dolore cutaneo, ecchimosi, tumefazione del viso
Non nota:	Eritema multiforme, eritema nodoso, ulcera cutanea, eritrodisestesia palmoplantare, petecchie, fotosensibilità, vescicole, cisti cutanea, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della pelle, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ipercheratosi, psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore al collo, debolezza muscolare
Non comune:	Rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare
Non nota:	Artrite
Patologie renali e urinarie
Comune:	Pollachiuria
Non comune:	Disuria, urgenza della minzione, nicturia
Non nota:	Insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Dolore mammario, ginecomastia, disfunzione erettile
Non nota:	Indurimento mammario, menorragia, tumefazione del capezzolo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, piressia, fastidio al torace, malessere
Non comune:	Edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di caldo, sensazione di freddo)
Non nota:	Edema localizzato
Esami diagnostici
Molto comune:	Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, colesterolo totale aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Comune:	Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumetata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, creatinina fosfochinasi ematica aumentata, peso diminuito, peso aumentato, insulina ematica aumentata, globuline ridotte
Non comune:	Latticodeidrogenasi ematica aumentata, glucosio ematico diminuito, urea ematica aumentata
Non nota:	Troponina aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, insulina ematica diminuita, peptide C insulinico diminuito, ormone paratiroideo ematico aumentato

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici nei pazienti adulti sono presentate nella Tabella 5. Tabella 5 Esami di laboratorio anormali di grado 3-4*

	LMC-CPdi nuova diagnosi 300 mg due volte al giorno	LMC-CP e LMC-APresistente o intollerante ad imatinib 400 mg due volte al giorno
	n=279	LMC-CP	LMC-AP
		n=321	n=137
	(%)	(%)	(%)
Parametri ematologici
Mielosoppressione
- Neutropenia	12	31	42
- Trombocitopenia	10	30	42
- Anemia	4	11	27
Parametri biochimici
- Creatinina elevata	0	1	<1
- Lipasi elevata	9	18	18
- SGOT (AST) elevata	1	3	2
- SGPT (ALT) elevata	4	4	4
- Ipofosfatemia	8	17	15
- Bilirubina elevata (totale)	4	7	9
- Glucosio elevato	7	12	6
- Colesterolo elevato (totale)	0	**	**
- Trigliceridi elevati	0	**	**

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. **Parametri non raccolti. Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Successivamente all’interruzione della terapia con nilotinib, nel contesto del periodo di TFR, i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore a un arto, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico. In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib. In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica in trattamento con nilotinib e precedentemente trattati con imatinib (N=126), i sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione nel 42,1% contro il 14,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib. Descrizione di reazioni avverse selezionate Morte improvvisa Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati segnalati in studi clinici con Tasigna e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione della epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib. Frequenza molto comune: in pazienti pediatrici trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita. Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati in pazienti trattati con nilotinib. Frequenza non nota: Casi di paralisi del nervo faciale sono stati segnalati in pazienti trattati con nilotinib. Popolazione pediatrica La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (n=69) è stata valutata in due studi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, tipologia, gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, con l’eccezione delle anomalie di laboratorio iperbilirubinemia (Grado 3/4: 13,0%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,4%, ALT di Grado 3/4: 8,7%) che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica Un’analisi intermedia (ad interim), in uno studio in una popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 33 mesi in ciascuna coorte (LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e resistente o intollerante), nel 12,1% dei pazienti, è stato documentato un ritardo della crescita (incrociando le due principali linee di percentili dal valore basale). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib, si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con nilotinib e fino a due settimane dopo la fine del trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Tasigna e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Tasigna 50 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 50 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene 39,03 mg di lattosio monoidrato. Tasigna 200 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene 156,11 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Tasigna 50 mg capsule rigide Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Crospovidone Tipo A Poloxamer 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro dell’impressione Gommalacca Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico Ammonio idrossido Tasigna 200 mg capsule rigide Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Crospovidone Tipo A Poloxamer 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro dell’impressione Gommalacca (E904) Alcol disidratato Alcol isopropilico Alcol butilico Glicole propilenico Soluzione concentrata di ammoniaca Potassio idrossido Ferro ossido rosso (E172)

Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di Tasigna è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state segnalate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.