Riassunto del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse da farmaci (ADR,
adverse drug reactions) più spesso osservate sono state acatisia (5,6%) e aumento ponderale (3,9%).
Elenco tabellare delle reazioni avverse: Di seguito sono indicate le incidenze delle ADR associate alla terapia con brexpiprazolo. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche a breve termine, controllate con placebo, di Fase 2 e 3, con le pertinenti dosi terapeutiche (da 2 mg a 4 mg). Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (CSO) e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
CSO | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
Disturbi del sistema immunitario | | Eruzione cutanea | Angioedema, Orticaria Tumefazione del viso | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Aumento ponderale | | |
Disturbi psichiatrici | | | Tentato suicidio Idea suicida | Disturbo da gioco d'azzardo Comportamento impulsivo Alimentazione incontrollata Shopping compulsivo Comportamento sessuale compulsivo |
Patologie del sistema nervoso | | Acatisia Capogiro Tremore Sedazione | Parkinsonismo | Crisi convulsive Sindrome maligna da neurolettici (SMN) |
Patologie cardiache | | | | QT dell'elettrocardiogramma, prolungato |
Patologie vascolari | | | Tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) Ipotensione ortostatica | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Tosse | |
Patologie gastrointestinali | | Diarrea Nausea Dolore addominale superiore | Carie dentaria Flatulenza | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Dolore dorsale Dolore agli arti | Mialgia | Rabdomiolisi |
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | | | | Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6) |
Esami diagnostici | Prolattina ematica aumentata¹ | Creatina fosfochinasi ematica aumentata | Pressione arteriosa aumentata Trigliceridi ematici aumentati Enzimi epatici aumentati | |
¹ La classificazione della prolattina ematica aumentata si basa sui criteri della potenziale rilevanza clinica PCR,
Potentially Clinically Relevant), cioè > 1 x limite superiore della norma (ULN,
upper limit of normal).
Descrizione di reazioni avverse selezionate.
Sintomi extrapiramidali (EPS): L’acatisia è stata la ADR correlata ai SEP segnalata più spesso nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg/die a 4 mg/die (5,6%) rispetto al 4,5% nel gruppo con placebo, seguito dal tremore (2,7%) rispetto all’1,2% nel gruppo con placebo. Le incidenze delle altre ADR correlate a EPS segnalate nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, sono state discinesia (0,4%), disturbo extrapiramidale (1,8%) e parkinsonismo (0,4%).
Acatisia: In base alle sperimentazioni a dosi fisse sembra esserci una correlazione dose-risposta per l’acatisia nei pazienti trattati con brexpiprazolo, con una frequenza che aumenta con le dosi più elevate. L’incidenza di acatisia nei gruppi con brexpiprazolo con dose da 1 mg/die, 2 mg/die e 4 mg/die è stata rispettivamente del 3,0%, 4,6% e 6,5%, rispetto al 5,2% dei soggetti nel gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, l’incidenza di acatisia (5,4%) è stata simile a quella osservata nelle sperimentazioni in aperto a lungo termine (5,7%).
Suicidalità: Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE,
Treatmente Emergent Adverse Events) correlati alla suicidalità per 8 soggetti (0,5%, 2 eventi gravi, di cui 1 che ha determinato l’interruzione) in tutti i gruppi trattati con brexpiprazolo e 3 soggetti (0,4%, di cui nessuno grave) nel gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni cliniche in aperto, a lungo termine, sono stati segnalati TEAE correlati alla suicidalità per 23 soggetti (1,6%). Complessivamente, nel programma di sviluppo clinico di brexpiprazolo per la schizofrenia, si è verificato un decesso per suicidio, considerato non correlato al farmaco da parte dello sperimentatore. Nello scenario post-commercializzazione sono stati segnalati casi di segnalazione spontanea di suicidio riuscito e tentato suicidio.
Prolungamento dell’intervallo QT: Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine con brexpiprazolo, sono stati segnalati 3 TEAE correlati al prolungamento dell’intervallo QT nel gruppo con dose da 2 mg a 4 mg (0,3%), rispetto ai 3 TEAE (0,5%) segnalati nei soggetti trattati con placebo. L’incidenza degli TEAE nelle sperimentazioni cliniche a lungo termine è stata simile a quella delle sperimentazioni cliniche a breve termine. Gli effetti di brexpiprazolo alle dosi terapeutiche (4 mg) e sovraterapeutiche (12 mg) sull’intervallo QT sono stati valutati in soggetti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo in una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo e con controllo positivo (moxifloxacina), a bracci paralleli. Le analisi dei sottogruppi di questa sperimentazione clinica hanno suggerito che il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QT
c) fosse maggiore nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile (vedere paragrafo 5.1).
Aumento ponderale: Nelle sperimentazioni controllate a breve termine, la percentuale di soggetti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ≥ 7% del peso corporeo rispetto al basale) è stato del 9,1% nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg/die a 4 mg/die, rispetto al 3,8% nel gruppo con placebo. Nella sperimentazione in aperto a lungo termine, la percentuale di soggetti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ≥ 7% del peso corporeo) in qualunque visita è stata del 20,7% e lo 0,4% dei soggetti ha interrotto a causa dell’aumento ponderale. Nei soggetti con aumento ponderale ≥ 7% rispetto al basale, il peso è aumentato nel tempo, con un aumento medio fino a 10,2 kg alla Settimana 52. La variazione media del peso corporeo complessiva per il gruppo con brexpiprazolo nella sperimentazione in aperto, a lungo termine è stata di 2,1 kg alla settimana 52.
Prolattina: Nelle sperimentazioni controllate a breve termine, l’incidenza dell’aumento della prolattina ematica è stata dello 0,9% nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg, rispetto allo 0,5% del gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni a breve termine, le femmine hanno mostrato frequenze più elevate di aumento della prolattina ematica rispetto ai maschi (1,5% contro 0,60%). Inoltre, le frequenze di innalzamento della prolattina > 1 x ULN nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg sono state del 13,7% nelle femmine rispetto al 6,4% nel gruppo con placebo, e dell'11,1% nei maschi rispetto al 10,3% nel gruppo con placebo.
Sindrome neurolettica maligna: In associazione con brexpiprazolo è stato segnalato un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato sindrome neurolettica maligna (SNM) (vedere paragrafo 4.4).
Nausea: Per la nausea, l’incidenza nelle sperimentazioni a breve termine è stata complessivamente del 2,3% nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg, rispetto al 2,0% con il placebo; per il vomito, queste incidenze sono state dell’1,0% nel gruppo trattato con brexpiprazolo rispetto all’1,2% nel gruppo placebo. In termini di differenze di genere, le frequenze osservate per la nausea (4,8% contro 2,8%) e per il vomito (4,6% contro 1,4%) sono state superiori nelle donne rispetto agli uomini tra i soggetti trattati con brexpiprazolo nelle sperimentazioni a breve termine; nei soggetti che assumevano placebo la frequenza della nausea è stata del 2,8% per i maschi rispetto al 3,2% per le donne, e la frequenza del vomito del 3,0% per i maschi rispetto al 2,6% per le donne (vedere paragrafo 5.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.