Rxulti 2 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pvc/al) 28 compresse

Posologia: La dose iniziale raccomandata per brexpiprazolo è di 1 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4. L’intervallo della dose target raccomandata per brexpiprazolo va da 2 mg a 4 mg una volta al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del paziente, la dose di brexpiprazolo può essere titolata a 2 mg una volta al giorno dal giorno 5 al giorno 7 e successivamente a 4 mg al giorno 8. La dose massima giornaliera raccomandata è di 4 mg. Passaggio da altri antipsicotici a brexpiprazolo: Quando si passa da altri antipsicotici a brexpiprazolo si deve considerare una titolazione crociata graduale, con interruzione graduale del precedente trattamento mentre si inizia la terapia con brexpiprazolo. Passaggio ad altri antipsicotici da brexpiprazolo: Quando si passa ad altri antipsicotici da brexpiprazolo, non è necessaria alcuna titolazione crociata graduale; il nuovo antipsicotico deve essere iniziato alla sua dose più bassa e brexpiprazolo interrotto. Occorre considerare che la concentrazione plasmatica di brexpiprazolo diminuisce gradualmente e sarà completamente eliminata in 1-2 settimane. Popolazioni speciali. Anziani: Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di brexpiprazolo nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari e superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è possibile consigliare una dose minima efficace/sicura in questa popolazione. Danno renale: La dose massima raccomandata nei pazienti con danno renale da moderato a grave è ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: La dose massima raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh ≥ 7) è ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Metabolizzatori lenti del CYP2D6: Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6, è necessario modificare il dosaggio dimezzando le dosi raccomandate. Per i metabolizzatori lenti noti del CYP2D6, durante l’assunzione di inibitori forti o moderati del CYP3A4, sono necessarie ulteriori modifiche del dosaggio fino a un quarto della dose raccomandata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Aggiustamenti posologici dovuti a interazioni: Nei pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori/induttori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP2D6 sono necessari aggiustamenti della dose. Se si interrompe l’inibitore/induttore del CYP3A4 o l’inibitore del CYP2D6 può essere necessario riportare la dose alla dose originale (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante l’aggiustamento della dose di RXULTI, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di RXULTI e di un inibitore del CYP2D6 o di CYP3A4. Tabella 1: Aggiustamenti posologici di RXULTI nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 e per l’uso concomitante con inibitori del CYP.

Fattori	Aggiustamento della dose
Metabolizzatori lenti del CYP2D6
Metabolizzatori lenti noti del CYP2D6	Somministrare metà della dose raccomandata
Metabolizzatori lenti noti del CYP2D6 che assumono inibitori forti/moderati del CYP3A4	Somministrare un quarto della dose raccomandata
Pazienti che assumono inibitori del CYP2D6 e/o inibitori del CYP3A4
Forti inibitori del CYP2D6	Somministrare metà della dose raccomandata
Forti inibitori del CYP3A4	Somministrare metà della dose raccomandata
Inibitori forti/moderati del CYP2D6 con inibitori forti/moderati del CYP3A4	Somministrare un quarto della dose raccomandata

Pazienti che assumono induttori forti del CYP3A4: Se brexpiprazolo viene utilizzato in concomitanza con induttori forti del CYP3A4 (es. rifampicina), in un paziente stabilizzato che assume brexpiprazolo è necessario titolare gradualmente la dose giornaliera di brexpiprazolo fino a raddoppiare la dose raccomandata nel corso di 1-2 settimane. Successivamente, se in base alla risposta clinica è necessario regolare ulteriormente la dose, questa può essere aumentata fino a un massimo di tre volte la dose giornaliera raccomandata. Quando brexpiprazolo viene usato in concomitanza con induttori forti del CYP3A4, la dose giornaliera non deve superare 12 mg. È preferibile suddividere la somministrazione di brexpiprazolo in due volte al giorno poiché la somministrazione in una sola volta al giorno determina una fluttuazione elevata tra i livelli minimi e di picco (vedere paragrafo 4.5). Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera dipendente dal tempo e possono essere necessarie almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo l’inizio dell’assunzione. Al contrario, dopo l’interruzione, il declino dell’induzione del CYP3A4 può richiedere almeno 2 settimane. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di brexpiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Uso orale Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da diversi giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’intero periodo. Idea e comportamento suicida: Il verificarsi di un comportamento suicidario è insito nelle malattie psicotiche e nei disturbi dell’umore e in alcuni casi è stato segnalato subito dopo l’inizio o il cambio di una terapia antipsicotica, incluso il trattamento con brexpiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio. Disturbi cardiovascolari: Brexpiprazolo non è stato valutato nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico/cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, poiché tali pazienti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare documentata (anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o all’ipertensione (comprese le forme accelerate o maligne). Prolungamento dell’intervallo QT: Nei pazienti trattati con antipsicotici può svilupparsi il prolungamento dell’intervallo QT. Nelle sperimentazioni cliniche, sono stati segnalati solo pochi casi non gravi di prolungamenti dell’intervallo QT associati a brexpiprazolo. Si deve prestare cautela quando si prescrive brexpiprazolo in pazienti con malattia cardiovascolare documentata, con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT, squilibrio elettrolitico o uso concomitante con altri medicinali che si ritiene prolunghino l’intervallo QT (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).Tromboembolia venosa: Casi di tromboembolia venosa (TEV) sono stati riportati con farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con brexpiprazolo e devono essere adottate misure preventive. Ipotensione ortostatica e sincope: Le reazioni avverse correlate all’ipotensione ortostatica possono includere capogiro, leggera confusione mentale e tachicardia. Generalmente questi rischi sono massimi all’inizio del trattamento con antipsicotici e durante l’aumento della dose. I pazienti a maggiore rischio di queste reazioni avverse (ad es. anziani) o a maggiore rischio di sviluppare complicanze ipotensive, comprendono soggetti con disidratazione, ipovolemia, trattamento con medicinali antipertensivi, anamnesi di malattia cardiovascolare (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia, o anomalie della conduzione), anamnesi di malattia cerebrovascolare, nonché i pazienti che sono naïve agli antipsicotici. In questi pazienti, deve essere valutata una dose iniziale più bassa e una titolazione più lenta e vanno monitorati i segni vitali ortostatici (vedere paragrafo 4.2). Sindrome neurolettica maligna (SNM): In associazione al trattamento antipsicotico, incluso brexpiprazolo (vedere paragrafo 4.8), è stato segnalato un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato sindrome neurolettica maligna (SNM). Le manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolare, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, è necessario interrompere immediatamente brexpiprazolo. Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms): I sintomi extrapiramidali (compresa la distonia acuta) sono effetti noti della classe degli antipsicotici. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi documentata di EPS. Discinesia tardiva: Nei pazienti trattati con antipsicotici può svilupparsi una sindrome caratterizzata da movimenti discinetici, involontari e potenzialmente irreversibili. Sebbene la prevalenza della sindrome sembri essere massima tra gli anziani, specialmente le donne anziane, è impossibile affidarsi alle stime di prevalenza per prevedere, all’inizio del trattamento antipsicotico, quali pazienti possono sviluppare la sindrome. Se in un paziente in terapia con brexpiprazolo compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve valutare la riduzione della dose o l’interruzione della somministrazione. Questi sintomi possono peggiorare temporaneamente o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento. Reazioni avverse cerebrovascolari: Le sperimentazioni cliniche controllate con placebo su alcuni antipsicotici in pazienti anziani con demenza hanno mostrato un’incidenza maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari (accidenti cerebrovascolari e attacchi ischemici transitori), inclusi casi fatali, rispetto ai soggetti trattati con placebo. Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza: Brexpiprazolo non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza e non è raccomandato per il trattamento dei pazienti anziani con demenza dato il rischio aumentato di mortalità complessiva. Iperglicemia e diabete mellito: Nei pazienti trattati con antipsicotici atipici è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, a coma iperosmolare oppure al decesso. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti alle complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. I pazienti trattati con qualsiasi tipo di antipsicotici, incluso brexpiprazolo, devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Prima o subito dopo l’inizio del trattamento antipsicotico deve essere valutata la glicemia a digiuno. Durante il trattamento a lungo termine devono essere monitorati regolarmente i livelli glicemici per identificare l’eventuale peggioramento del controllo glicemico. Aumento ponderale e dislipidemia: Gli antipsicotici, incluso brexpiprazolo, sono stati associati ad alterazioni metaboliche, che possono includere aumento ponderale e dislipidemia. All’aumentare della durata del trattamento con brexpiprazolo è stato osservato un aumento della frequenza dell’aumento ponderale (vedere paragrafo 4.8). All’inizio del trattamento deve essere valutato il profilo lipidico. Al basale e durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio clinico del peso e del profilo lipidico. Crisi convulsive: Come per altri antipsicotici, brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi documentata di disturbo convulsivo o di altre condizioni che potenzialmente abbassano la soglia per le crisi convulsive. Durante l'uso di brexpiprazolo sono state segnalate crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8). Regolazione della temperatura corporea: Agli antipsicotici è stato attribuito l’effetto di compromettere la capacità del corpo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare adeguata attenzione nel prescrivere brexpiprazolo a pazienti che andranno incontro a situazioni che possono contribuire all’innalzamento della temperatura corporea interna, ad esempio, esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, assunzione di medicinali concomitanti con attività anticolinergica o predisposizione alla disidratazione. Disfagia: L’uso degli antipsicotici è stato associato a dismotilità esofagea e aspirazione. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione. Disturbi del controllo degli impulsi: Nei pazienti trattati con brexpiprazolo sono stati segnalati disturbi del controllo degli impulsi, compreso il disturbo da gioco d'azzardo. I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d'azzardo, e l'incapacità di controllare tali impulsi durante l'assunzione di brexpiprazolo. Altri impulsi segnalati sono: comportamenti sessuali compulsivi, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata, e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. I pazienti con storia pregressa di disturbi del controllo degli impulsi possono presentare un rischio aumentato e devono essere monitorati attentamente. Dato che i pazienti possono non riconoscere tali comportamenti come anormali, è importante che durante l'assunzione di brexpiprazolo i medici prescrittori chiedano ai pazienti stessi, o a chi li assiste, informazioni sul possibile sviluppo di nuovi disturbi del controllo degli impulsi o sul peggioramento dei disturbi esistenti, o sulla comparsa di altri comportamenti compulsivi. Va notato che i sintomi dei disturbi del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base, tuttavia, in alcuni casi è stato osservato l’arresto degli impulsi in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. I comportamenti compulsivi, se non riconosciuti, possono causare pericolo per il paziente e per altre persone. Se un paziente sviluppa tali impulsi durante l’assunzione di brexpiprazolo, prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi: Durante il trattamento con antipsicotici sono stati segnalati casi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi (compresi casi fatali). I possibili fattori di rischio per la leucopenia/neutropenia includono bassa conta leucocitaria (WBC, White Blood Cell) preesistente e anamnesi di leucopenia/neutropenia iatrogena. I pazienti con bassi livelli di WBC preesistenti o anamnesi di leucopenia/neutropenia iatrogena devono ricevere un monitoraggio frequente dell’esame emocromocitometrico completo (CBC, Complete Blood Count) nei primi mesi di terapia interrompendo brexpiprazolo al primo segno di declino dei livelli di WBC, in assenza di altri fattori causali. I pazienti con neutropenia devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale febbre o altri segni o sintomi di infezione e trattati tempestivamente in presenza di tali segni o sintomi. Nei pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm³) si deve interrompere brexpiprazolo e monitorare i livelli di WBC fino al recupero. Prolattina: Brexpiprazolo può aumentare i livelli di prolattina. Gli aumenti associati al trattamento con brexpiprazolo sono generalmente lievi e possono ridursi durante la somministrazione; tuttavia, in alcuni casi rari, l’effetto può persistere durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Lattosio: RXULTI compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Brexpiprazolo viene metabolizzato prevalentemente mediante CYP3A4 e CYP2D6. Potenziale per altri medicinali di influenzare brexpiprazolo. Inibitori del CYP3A4: La co-somministrazione di ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, assieme a una singola dose orale di brexpiprazolo da 2 mg ha aumentato l’AUC di brexpiprazolo del 97% senza produrre alcuna variazione nella C_max. In base ai risultati degli studi di interazione, si raccomanda di aggiustare la dose di brexpiprazolo, dimezzandola, quando brexpiprazolo viene somministrato in concomitanza di forti inibitori del CYP3A4 (itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina). Induttori del CYP3A4: La co-somministrazione di rifampicina (600 mg due volte al giorno per 12 giorni), un potente induttore del CYP3A4, assieme a una singola dose orale di brexpiprazolo da 4 mg ha determinato una diminuzione approssimativa rispettivamente del 31% nella C_max e del 73% nella AUC di brexpiprazolo. Se brexpiprazolo viene usato in concomitanza con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) la dose totale giornaliera necessaria di brexpiprazolo deve essere aumentata approssimativamente del triplo rispetto alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di brexpiprazolo una volta al giorno quando vengono somministrati gli induttori del CYP3A4 determina una fluttuazione elevata tra i livelli minimi e di picco, per cui è preferibile la somministrazione suddivisa in due volte al giorno. Inibitori del CYP2D6: La co-somministrazione di una singola dose orale di brexpiprazolo da 2 mg con la chinidina (324 mg/die per 7 giorni), un potente inibitore del CYP2D6, ha aumentato l’AUC di brexpiprazolo del 94% senza produrre alcuna variazione nella C_max. In base ai risultati degli studi di interazione, quando somministrato in concomitanza con forti inibitori delCYP2D6 (chinidina, paroxetina e fluoxetina), si raccomanda di aggiustare la dose di brexpiprazolo dimezzandola. In base alle stime ricavate dall’analisi della farmacocinetica di popolazione, è prevedibile che i metabolizzatori forti di CYP2D6 che ricevono inibitori del CYP3A4 e anche inibitori del CYP2D6, o i metabolizzatori deboli del CYP2D6 che ricevono forti inibitori del CYP3A4, abbiano un aumento approssimativamente da 4 volte a 5 volte nelle concentrazioni di brexpiprazolo; in questi soggetti è quindi raccomandato l’aggiustamento a un quarto della dose (vedere paragrafo 4.2). Potenziale di brexpiprazolo di influenzare altri medicinali: In base ai risultati degli studi in vitro, è improbabile che brexpiprazolo determini interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con i medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Brexpiprazolo non influisce sull’assorbimento dei medicinali che sono substrati del trasportatore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) e del trasportatore della glicoproteina P (P-gp). Si deve prestare particolare cautela se brexpiprazolo viene somministrato insieme a medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico. Se brexpiprazolo viene somministrato insieme a medicinali noti per aumentare la creatina fosfochinasi (CPK), deve essere valutato il possibile effetto additivo con l’aumento della CPK indotto da brexpiprazolo. Interazioni farmacodinamiche: Non sono attualmente disponibili informazioni sulle interazioni farmacodinamiche di brexpiprazolo. Prestare cautela quando si prescrive brexpiprazolo con altri medicinali. Considerati gli effetti primari di brexpiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), prestare cautela quando brexpiprazolo viene usato in combinazione con alcol o altri medicinali attivi sul SNC che hanno reazioni avverse sovrapposte, come ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse da farmaci (ADR, adverse drug reactions) più spesso osservate sono state acatisia (5,6%) e aumento ponderale (3,9%). Elenco tabellare delle reazioni avverse: Di seguito sono indicate le incidenze delle ADR associate alla terapia con brexpiprazolo. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche a breve termine, controllate con placebo, di Fase 2 e 3, con le pertinenti dosi terapeutiche (da 2 mg a 4 mg). Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (CSO) e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

CSO	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario		Eruzione cutanea	Angioedema, Orticaria Tumefazione del viso
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento ponderale
Disturbi psichiatrici			Tentato suicidio Idea suicida	Disturbo da gioco d'azzardo Comportamento impulsivo Alimentazione incontrollata Shopping compulsivo Comportamento sessuale compulsivo
Patologie del sistema nervoso		Acatisia Capogiro Tremore Sedazione	Parkinsonismo	Crisi convulsive Sindrome maligna da neurolettici (SMN)
Patologie cardiache				QT dell'elettrocardiogramma, prolungato
Patologie vascolari			Tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Tosse
Patologie gastrointestinali		Diarrea Nausea Dolore addominale superiore	Carie dentaria Flatulenza
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore dorsale Dolore agli arti	Mialgia	Rabdomiolisi
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali				Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Esami diagnostici	Prolattina ematica aumentata¹	Creatina fosfochinasi ematica aumentata	Pressione arteriosa aumentata Trigliceridi ematici aumentati Enzimi epatici aumentati

¹ La classificazione della prolattina ematica aumentata si basa sui criteri della potenziale rilevanza clinica PCR, Potentially Clinically Relevant), cioè > 1 x limite superiore della norma (ULN, upper limit of normal). Descrizione di reazioni avverse selezionate. Sintomi extrapiramidali (EPS): L’acatisia è stata la ADR correlata ai SEP segnalata più spesso nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg/die a 4 mg/die (5,6%) rispetto al 4,5% nel gruppo con placebo, seguito dal tremore (2,7%) rispetto all’1,2% nel gruppo con placebo. Le incidenze delle altre ADR correlate a EPS segnalate nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, sono state discinesia (0,4%), disturbo extrapiramidale (1,8%) e parkinsonismo (0,4%). Acatisia: In base alle sperimentazioni a dosi fisse sembra esserci una correlazione dose-risposta per l’acatisia nei pazienti trattati con brexpiprazolo, con una frequenza che aumenta con le dosi più elevate. L’incidenza di acatisia nei gruppi con brexpiprazolo con dose da 1 mg/die, 2 mg/die e 4 mg/die è stata rispettivamente del 3,0%, 4,6% e 6,5%, rispetto al 5,2% dei soggetti nel gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, l’incidenza di acatisia (5,4%) è stata simile a quella osservata nelle sperimentazioni in aperto a lungo termine (5,7%). Suicidalità: Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, Treatmente Emergent Adverse Events) correlati alla suicidalità per 8 soggetti (0,5%, 2 eventi gravi, di cui 1 che ha determinato l’interruzione) in tutti i gruppi trattati con brexpiprazolo e 3 soggetti (0,4%, di cui nessuno grave) nel gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni cliniche in aperto, a lungo termine, sono stati segnalati TEAE correlati alla suicidalità per 23 soggetti (1,6%). Complessivamente, nel programma di sviluppo clinico di brexpiprazolo per la schizofrenia, si è verificato un decesso per suicidio, considerato non correlato al farmaco da parte dello sperimentatore. Nello scenario post-commercializzazione sono stati segnalati casi di segnalazione spontanea di suicidio riuscito e tentato suicidio. Prolungamento dell’intervallo QT: Nelle sperimentazioni cliniche controllate a breve termine con brexpiprazolo, sono stati segnalati 3 TEAE correlati al prolungamento dell’intervallo QT nel gruppo con dose da 2 mg a 4 mg (0,3%), rispetto ai 3 TEAE (0,5%) segnalati nei soggetti trattati con placebo. L’incidenza degli TEAE nelle sperimentazioni cliniche a lungo termine è stata simile a quella delle sperimentazioni cliniche a breve termine. Gli effetti di brexpiprazolo alle dosi terapeutiche (4 mg) e sovraterapeutiche (12 mg) sull’intervallo QT sono stati valutati in soggetti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo in una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo e con controllo positivo (moxifloxacina), a bracci paralleli. Le analisi dei sottogruppi di questa sperimentazione clinica hanno suggerito che il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QT_c) fosse maggiore nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile (vedere paragrafo 5.1). Aumento ponderale: Nelle sperimentazioni controllate a breve termine, la percentuale di soggetti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ≥ 7% del peso corporeo rispetto al basale) è stato del 9,1% nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg/die a 4 mg/die, rispetto al 3,8% nel gruppo con placebo. Nella sperimentazione in aperto a lungo termine, la percentuale di soggetti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ≥ 7% del peso corporeo) in qualunque visita è stata del 20,7% e lo 0,4% dei soggetti ha interrotto a causa dell’aumento ponderale. Nei soggetti con aumento ponderale ≥ 7% rispetto al basale, il peso è aumentato nel tempo, con un aumento medio fino a 10,2 kg alla Settimana 52. La variazione media del peso corporeo complessiva per il gruppo con brexpiprazolo nella sperimentazione in aperto, a lungo termine è stata di 2,1 kg alla settimana 52. Prolattina: Nelle sperimentazioni controllate a breve termine, l’incidenza dell’aumento della prolattina ematica è stata dello 0,9% nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg, rispetto allo 0,5% del gruppo con placebo. Nelle sperimentazioni a breve termine, le femmine hanno mostrato frequenze più elevate di aumento della prolattina ematica rispetto ai maschi (1,5% contro 0,60%). Inoltre, le frequenze di innalzamento della prolattina > 1 x ULN nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg sono state del 13,7% nelle femmine rispetto al 6,4% nel gruppo con placebo, e dell'11,1% nei maschi rispetto al 10,3% nel gruppo con placebo. Sindrome neurolettica maligna: In associazione con brexpiprazolo è stato segnalato un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato sindrome neurolettica maligna (SNM) (vedere paragrafo 4.4). Nausea: Per la nausea, l’incidenza nelle sperimentazioni a breve termine è stata complessivamente del 2,3% nel gruppo con brexpiprazolo con dose da 2 mg a 4 mg, rispetto al 2,0% con il placebo; per il vomito, queste incidenze sono state dell’1,0% nel gruppo trattato con brexpiprazolo rispetto all’1,2% nel gruppo placebo. In termini di differenze di genere, le frequenze osservate per la nausea (4,8% contro 2,8%) e per il vomito (4,6% contro 1,4%) sono state superiori nelle donne rispetto agli uomini tra i soggetti trattati con brexpiprazolo nelle sperimentazioni a breve termine; nei soggetti che assumevano placebo la frequenza della nausea è stata del 2,8% per i maschi rispetto al 3,2% per le donne, e la frequenza del vomito del 3,0% per i maschi rispetto al 2,6% per le donne (vedere paragrafo 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: I dati relativi all’uso di brexpiprazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Brexpiprazolo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. I neonati esposti agli antipsicotici, compreso brexpiprazolo, durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria e disturbi della nutrizione. Ciò significa che i neonati devono essere monitorati attentamente. Allattamento: Non è noto se brexpiprazolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di brexpiprazolo/metaboliti nel latte delle ratte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con brexpiprazolo, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Non è stato valutato l’effetto di brexpiprazolo sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una fertilità femminile ridotta (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 0,25 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 48,2 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 47,9 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 1 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 47,4 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 2 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 46,4 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 3 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 45,4 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 4 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 44,4 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Amido di mais, Cellulosa microcristallina, Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, Idrossipropilcellulosa, Stearato di magnesio, Acqua purificata. Rivestimento della compressa: Ipromellosa, Talco, Diossido di titanio. RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film : Ossido di ferro E 172 (giallo, rosso, nero). RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film : Ossido di ferro E 172 (giallo, rosso). RXULTI 1 mg compresse rivestite con film : Ossido di ferro E 172 (giallo). RXULTI 2 mg compresse rivestite con film : Ossido di ferro E 172 (giallo, nero). RXULTI 3 mg compresse rivestite con film : Ossido di ferro E 172 (rosso, nero).

Subito dopo il sovradosaggio possono essere utili la lavanda gastrica e il trattamento con un emetico. In caso di sovradosaggio deve essere eseguito un elettrocardiogramma e se è presente un intervallo QT prolungato, deve essere istituito un monitoraggio cardiaco. Come alternativa, il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo vie aeree, ossigenazione e ventilazione adeguate, oltre alla gestione dei sintomi. Stretta supervisione medica e monitoraggio devono continuare fino al recupero del paziente. La somministrazione per via orale di carbone attivo e di sorbitolo (50 g/240 mL) un’ora dopo l’assunzione della dose orale da 2 mg di brexpiprazolo ha ridotto la C_max e l’AUC di brexpiprazolo rispettivamente dal 5% al 23% circa e dal 31% al 39% circa; tuttavia, non sono disponibili informazioni sufficienti sul potenziale terapeutico del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio da brexpiprazolo. Sebbene non vi siano informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da brexpiprazolo, è improbabile che tale procedura sia utile nella gestione del sovradosaggio poiché brexpiprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche.