Revlis 75 mg compresse rivestite con film 28 compresse

Posologia • Adulti e persone anziane Il clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Se viene omessa una dose: • entro 12 ore dall’assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere la dose successiva all’orario abituale. • se sono trascorse più di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all’orario abituale e non deve prendere una dose doppia. • Popolazione pediatrica Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1). • Compromissione renale L’esperienza terapeutica in pazienti con compromissione della funzione renale è limitata (vedere paragrafo 4.4). • Compromissione epatica L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale. La compressa può essere presa con o senza cibo.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Insufficienza epatica grave. • Sanguinamento patologico attivo come ad esempio in presenza di ulcera peptica o di emorragia intracranica.

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela in pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della Cox–2 o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non desiderabile, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con il clopidogrel. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l’uso di clopidogrel potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni sanguinamento anomalo (per localizzazione o durata) che si possa manifestare. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Molto raramente in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Emofilia acquisita È stata riportata emofilia acquisita in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di confermato isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT), con o senza sanguinamento, deve essere presa in considerazione l’emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere trattati e gestiti da specialisti, e bisogna interrompere il trattamento con clopidogrel. Ictus ischemico recente Per la mancanza di dati, il clopidogrel non può essere raccomandato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: Quando clopidogrel viene somministrato al dosaggio raccomandato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla funzionalità piastrinica è minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Dato che il clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, si ritiene che l’impiego di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima determini una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2). Substrati del CYP2C8 Si richiede cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Reazioni incrociate tra tienopiridine I pazienti devono essere valutati per anamnesi di ipersensibilità da tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dato che è stata segnalata reattività crociata tra tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono causare reazioni allergiche da medie a gravi come rash, angioedema o reazioni crociate ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno sviluppato una precedente reazione allergica e/o una reazione ematologica ad una tienopiridina possono avere un incremento del rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione nei confronti di un’altra tienopiridina. Si consiglia un monitoraggio per i segni di ipersensibilità in pazienti con un’allergia nota alle tienopiridine. Compromissione della funzione renale L’esperienza terapeutica con il clopidogrel in pazienti con compromissione della funzione renale è limitata. Il clopidogrel deve essere pertanto usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Compromissione della funzione epatica L’esperienza in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata. Il clopidogrel deve essere pertanto usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp–lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S–warfarin o l’International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la cosomministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): l’ASA non modifica l’inibizione, mediata dal clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP–indotta; il clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto dall’assunzione del clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica con un aumento del rischio di sanguinamento. Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria alcuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’eparina è possibile un’interazione farmacodinamica con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non–fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme ad ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della Cox–2 e clopidogrel deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti: Dato che il clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, si ritiene che l’impiego di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima determini una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo del clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo e esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina e efavirenz. Inibitori di Pompa Protonica (IPP): La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione. Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo o lansoprazolo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo. Non vi è alcuna evidenza che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica, quali gli H2 bloccanti o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica del clopidogrel. Altri medicinali: Diversi altri studi clinici sono stati condotti con il clopidogrel ed altri farmaci concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando il clopidogrel veniva somministrato con l’atenololo e la nifedipina da soli o in associazione. Inoltre l’attività farmacodinamica del clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni. La farmacocinetica della digossina o della teofillina non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea del clopidogrel. Gli antiacidi non hanno alterato l’assorbimento del clopidogrel. I dati dello studio CAPRIE indicano che la fenitoina e la tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente al clopidogrel in sicurezza. Medicinali substrati del CYP2C8: clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4). Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni del medicinale, non sono stati condotti studi di interazione con il clopidogrel e alcuni medicinali comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con il clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (compresa insulina), antiepilettici e antagonisti della GPIIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici che hanno incluso oltre 12.000 pazienti trattati per un anno o più. Nello studio CAPRIE il clopidogrel 75 mg/die è risultato nel complesso comparabile all’ASA 325 mg/die indipendentemente da età, sesso ed etnia del paziente. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate nello studio CAPRIE sono discusse di seguito. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza postmarketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con il clopidogrel che in quelli trattati con l’ASA l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per il clopidogrel e per l’ASA. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse, osservate negli studi clinici o segnalate spontaneamente, sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000 <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di organi e sistemi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica	Comune	Non comune	Raro	Molto raro, non nota*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa neutropenia grave	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia A acquisita, granulocitopenia, anemia
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione di ipersensibilità crociata tra tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri		Alterazioni del senso del gusto
Patologie dell’occhio		Sanguinamento oculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie vascolari	Ematoma			Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite e ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi			Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare) broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale , diarrea, dolori addominali, dispepsia.	Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, stipsi e flatulenza.	Emorragia retroperitoneale	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitaria) stomatite
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi	Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens– Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)) angioedema, sindrome da ipersensibilità farmaco–indotta, rash dovuto al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), esantema eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichene planus.
Patologie del sistema muscolo– scheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscolo scheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie		Ematuria		Glomerulo nefrite, aumento della creatininemia.
P atologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento in sede di iniezione			Febbre
Esami diagnostici		Prolungamento del tempo di sanguinamento, diminuzione della conta dei neutrofili e delle piastrine.

* informazione relativa a clopidogrel con frequenza "non nota" Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.

Gravidanza Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione al clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare il clopidogrel in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se il clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione di clopidogrel nel latte materno. Come misura precauzionale non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con clopidogrel. Fertilità Negli studi su animali, clopidogrel non ha mostrato di alterare la fertilità.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce e dall’umidità.

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel.Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 5,0 mg di olio di ricino idrogenato e 177,5 mg di lattosio (anidro). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo: Mannitolo Lattosio anidro Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Butilidrossianisolo Amido, parzialmente pregelatinizzato 1500 (dall’amido di mais) Ipromellosa Acido ascorbico Olio di ricino idrogenato Rivestimento: Idrossipropilcellulosa Ipromellosa Macrogol 8000 Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172)

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare al prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti si dovrà prendere in considerazione una terapia appropriata. Non sono noti antidoti all’attività farmacologica del clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti del clopidogrel.