Remsima 120 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita (vetro) in penna preriempita 1 ml (120mg/ml) 1 penna preriempita + 2 tamponi imbevuti di alcool

Il trattamento con Remsima deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui Remsima è indicato. Ai pazienti trattati con Remsima, deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di promemoria per il paziente. Le istruzioni per l’uso sono presenti nel foglio illustrativo. Per le iniezioni successive e dopo una formazione adeguata nella tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione di Remsima, se il loro medico ritiene che sia appropriato e con follow-up medico se necessario. L’idoneità del paziente per l’uso sottocutaneo domiciliare deve essere valutata e i pazienti devono essere invitati a informare il loro operatore sanitario nel caso manifestassero sintomi di una reazione allergica prima della somministrazione della dose successiva. I pazienti devono ricorrere immediatamente all’assistenza medica se sviluppano i sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento con Remsima, deve essere ottimizzato l’uso di altre terapie concomitanti quali ad esempio corticosteroidi ed immunosoppressori. È importante controllare le etichette del prodotto per assicurarsi che venga somministrata la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea) al paziente, come prescritto. Remsima formulazione per uso sottocutaneo non è previsto per la somministrazione endovenosa e deve essere somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. Posologia Adulti (≥ 18 anni) Artrite reumatoide Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 3 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima formulazione per uso sottocutaneo è 120 mg una volta ogni 2 settimane. Remsima deve essere somministrato in concomitanza con metotrexato. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane di trattamento. È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima formulazione per uso sottocutaneo è di 120 mg una volta ogni 2 settimane. Se un paziente non risponde alla terapia dopo 2 dosi di infusioni endovenose, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab. I dati disponibili non supportano un ulteriore trattamento con infliximab in pazienti che non rispondono entro 6 settimane dalla prima infusione. Malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva Remsima 120 mg somministrato per via sottocutanea 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima, formulazione per uso sottocutaneo, è di 120 mg una volta ogni 2 settimane. Se un paziente non risponde alla terapia dopo 6 dosi (cioè 2 infusioni endovenose e 4 iniezioni sottoocutanee), non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab. Nella malattia di Crohn, l’esperienza di risomministrazione, se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, è limitata e non sono disponibili dati comparativi di rischio/beneficio delle terapie alternative per un trattamento continuo. Colite ulcerosa Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. La dose raccomandata di Remsima formulazione per uso sottocutaneo è di 120 mg una volta ogni 2 settimane. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente raggiunta entro 14 settimane dall’inizio del trattamento, cioè 2 infusioni endovenose e 4 iniezioni sottocutanee (vedere paragrafo 5.1). È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo. Spondilite anchilosante Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. Se un paziente non risponde entro 6 settimane (cioè dopo 2 infusioni endovenose) non deve ricevere nessun ulteriore trattamento con infliximab. Artrite psoriasica Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. Psoriasi Il trattamento con Remsima mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza. Se un paziente non risponde entro 14 settimane (cioè 2 infusioni endovenose e 5 iniezioni sottoocutanee), non si devono somministrare ulteriori trattamenti di infliximab. Risomministrazione per la malattia di Crohn e l'artrite reumatoide Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, infliximab può essere somministrato nuovamente entro 16 settimane dall’ultima somministrazione. Negli studi clinici con infliximab per via endovenosa, le reazioni di ipersensibilità ritardata sono state “non comuni” e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia della risomministrazione non è stata stabilita dopo un periodo superiore alle 16 settimane senza somministrazione di infliximab. Questo si applica sia ai pazienti affetti da malattia di Crohn sia ai pazienti affetti da Artrite reumatoide. Risomministrazione per la colite ulcerosa Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Risomministrazione per la spondilite anchilosante Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni diverse da quelle effettuate con un intervallo da 6 a 8 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Risomministrazione per l’artrite psoriasica Data l’esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Ri-somministrazione per la psoriasi Un’esperienza limitata nella psoriasi derivante dal ritrattamento con una singola dose di infliximab per via endovenosa dopo un intervallo di 20 settimane, suggerisce un’efficacia ridotta e un’incidenza maggiore di reazioni all’infusione di grado da leggero a moderato quando paragonate al regime di induzione iniziale (vedere paragrafo 5.1). L’esperienza limitata, derivante dal ritrattamento di infliximab per via endovenosa successivo ad un peggioramento della malattia attraverso un regime di re-induzione, suggerisce un’alta incidenza di reazioni all’infusione, comprese quelle gravi, se confrontate con quelle a 8 settimane di trattamento di mantenimento di infliximab per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8). Risomministrazione nelle diverse indicazioni Nel caso in cui la terapia di mantenimento venga interrotta e vi fosse la necessità di riprendere il trattamento, l’uso di un regime di re-induzione di infliximab per via endovenosa non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8). In questa situazione, il trattamento con infliximab deve riprendere come dose singola di infliximab per via endovenosa, seguita dalla dose di mantenimento raccomandata di infliximab per via sottocutanea descritta sopra somministrata 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di infliximab per via endovenosa. Passaggio da e verso la formulazione per uso sottocutaneo di Remsima in tutte le indicazioni Quando si passa dalla terapia di mantenimento con infliximab formulazione endovenosa alla formulazione per uso sottocutaneo di Remsima, quest’ultima può essere somministrata 8 settimane dopo l’ultima somministrazione delle infusioni endovenose di infliximab. Non sono disponibili informazioni sufficienti riguardo al passaggio di pazienti che hanno ricevuto infusioni endovenose di infliximab superiori a 3 mg/kg per l'artrite reumatoide o 5 mg / kg per la malattia di Crohn ogni 8 settimane alla formulazione per uso sottocutaneo di Remsima. Non sono disponibili informazioni riguardo al passaggio di pazienti dalla formulazione sottocutanea alla formulazione endovenosa di Remsima. Dose dimenticata Se i pazienti dimenticano un’iniezione di Remsima, formulazione per uso sottocutaneo, devono essere istruiti ad assumere immediatamente la dose dimenticata nel caso in cui questo accade entro 7 giorni dalla dose dimenticata, per poi riprendere il loro programma originario di dosaggio bisettimanale. Se la dose viene ritardata per 8 giorni o più, i pazienti devono essere istruiti a omettere la dose dimenticata, attendere fino alla dose programmata successiva e quindi riprendere il loro programma di dosaggio bisettimanale originario. Popolazioni speciali Anziani Non sono stati condotti studi specifici con infliximab nei pazienti anziani. Negli studi clinici non sono state osservate differenze sostanziali correlate all’età nella clearance o nel volume di distribuzione con le formulazioni endovenose di infliximab e si prevede lo stesso per la formulazione per uso sottocutaneo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Per maggiori informazioni sulla sicurezza di infliximab nei pazienti anziani, (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale e/o epatica Infliximab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della terapia con Remsima per via sottocutanea nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso sottocutaneo di Remsima è raccomandato solo negli adulti. Modo di somministrazione Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita è somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l’uso sono presenti nel foglio illustrativo. Per le due infusioni endovenose iniziali, i pazienti possono essere pretrattati con, ad esempio, un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo e la velocità di infusione può essere rallentata per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione, specialmente se le reazioni correlate all’infusione si sono già verificate in precedenza (vedere paragrafo 4.4). Il medico deve assicurare l’appropriato follow-up dei pazienti per qualsiasi reazione sistemica all’iniezione e reazione localizzata al sito d’iniezione dopo la somministrazione dell’iniezione sottocutanea iniziale.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre proteine murine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con tubercolosi o altre infezioni severe quali sepsi, ascessi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (Classe III/IV NYHA - New York Heart Association -) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazione sistemica all’iniezione/reazione localizzata al sito d’iniezione/ipersensibilità Infliximab è stato associato a reazioni sistemiche all’iniezione, shock anafilattico e reazioni da ipersensibilità ritardata (vedere paragrafo 4.8). Reazioni acute incluse reazioni anafilattiche si possono verificare durante (entro secondi) o entro poche ore seguenti la somministrazione di infliximab. Se si verificano reazioni acute, è necessario ricorrere immediatamente all’assistenza medica. Per questo motivo, la somministrazione endovenosa iniziale deve aver luogo dove sia immediatamente a disposizione un equipaggiamento d’emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale. I pazienti possono essere pretrattati, ad es., con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo per prevenire gli effetti lievi e transitori. Le reazioni localizzate al sito d’iniezione, prevalentemente di natura da lieve a moderata, includevano le seguenti reazioni limitate al sito d’iniezione: eritema, dolore, prurito, gonfiore, indurimento, ecchimosi, ematoma, edema, freddo, parestesia, emorragia, irritazione, eruzione cutanea, ulcera, orticaria, vescicole al sito di applicazione e crosta, che sono state segnalate come associate al trattamento sottocutaneo con infliximab. La maggior parte di queste reazioni possono verificarsi immediatamente o entro le 24 ore successive all’iniezione sottocutanea. La maggior parte di queste reazioni si sono risolte spontaneamente senza alcun trattamento. Si possono sviluppare anticorpi contro l’infliximab e sono stati associati ad una maggiore frequenza di reazioni all’infusione quando la somministrazione avviene mediante infusione endovenosa. Una bassa percentuale di reazioni all’infusione era rappresentata da gravi reazioni allergiche. Con infliximab somministrato per via endovenosa, è stata inoltre osservata un’associazione tra lo sviluppo di anticorpi contro infliximab e una riduzione della durata della risposta. La somministrazione concomitante di immunomodulatori è stata associata ad una minore incidenza di anticorpi contro infliximab e, nel caso di somministrazione per via endovenosa di infliximab, ad una riduzione della frequenza delle reazioni all’infusione. L’effetto di una terapia immunomodulatoria concomitante era più intenso nei pazienti trattati episodicamente che in pazienti soggetti alla terapia di mantenimento. I pazienti che abbiano sospeso la terapia con gli immunosoppressori prima o durante il trattamento con infliximab, presentano un maggiore rischio di sviluppare tali anticorpi. Gli anticorpi contro infliximab non possono essere sempre rilevati nei campioni di siero. Se si verificano reazioni gravi, deve essere approntato un trattamento sintomatico e si deve interrompere la somministrazione di infliximab (vedere paragrafo 4.8.). Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilità ritardata. I dati disponibili suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata con aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab. I pazienti devono essere informati di contattare immediatamente il medico in caso si manifestasse una reazione avversa di tipo ritardato (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti vengono ritrattati dopo un periodo prolungato, devono essere strettamente controllati per verificare la comparsa di segni e sintomi di ipersensibilità ritardata. Infezioni Prima, durante e dopo il trattamento con infliximab i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi. Poiché l’eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo. L’ulteriore trattamento con infliximab non deve essere somministrato qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi. È necessaria cautela nell’utilizzo di infliximab in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti, inclusa la terapia concomitante con immunosoppressori. Si devono informare in modo appropriato i pazienti circa la necessità di evitare l’esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni. Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF_α) media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. Dati sperimentali dimostrano che il TNF_α è essenziale per la risoluzione delle infezioni intracellulari. L’esperienza clinica dimostra che le difese immunitarie dell’ospite sono compromesse in alcuni pazienti trattati con infliximab. Va evidenziato che la soppressione del TNF_α può mascherare i sintomi di un’infezione quali la febbre. Un riconoscimento precoce di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e inusuali è un punto critico per minimizzare ritardi nella diagnosi e nel trattamento. I pazienti che assumono medicinali bloccanti il TNF sono più soggetti ad infezioni serie. In pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse la sepsi e la polmonite, infezioni micotiche invasive, virali ed altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale; le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi. I pazienti che sviluppano una nuova infezione in corso di trattamento con infliximab, devono essere attentamente monitorati e sottoposti ad una accurata valutazione diagnostica. La somministrazione di infliximab deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova infezione seria o sepsi e deve essere iniziata un’appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non è risolta. Tubercolosi In pazienti trattati con infliximab sono stati riportati casi di tubercolosi attiva. Va evidenziato che nella maggioranza di questi casi, si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sia localizzata che diffusa. Prima di iniziare il trattamento con infliximab, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva che inattiva (‘latente’). Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati test diagnostici (ad es., test cutanei della tubercolina, radiografia del torace e/o test del rilascio di interferone gamma) (possono essere applicate le linee guida locali). Si raccomanda che l’effettuazione di questi test venga riportata sulla scheda di promemoria per il paziente. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test cutaneo della tubercolina in particolare in pazienti severamente ammalati o immunocompromessi. Qualora sia diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con infliximab non deve essere iniziata. (vedere paragrafo 4.3) In caso di sospetta tubercolosi latente deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con infliximab deve essere valutato molto attentamente. Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con infliximab deve essere iniziata una terapia anti tubercolare per una tubercolosi latente in accordo alle linee guida locali. In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, una terapia anti-tubercolare deve essere considerata prima dell’inizio di infliximab. L’uso di una terapia anti-tubercolare deve anche essere considerato prima dell’inizio della terapia con infliximab in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non può essere confermato un adeguato corso di trattamento. Alcuni casi di tubercolosi in fase attiva sono stati segnalati in pazienti trattati con infliximab durante e dopo il trattamento per una tubercolosi latente. Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con infliximab appaiono segni / sintomi suggestivi di tubercolosi (es. tosse persistente, deperimento / perdita di peso, febbricola). Infezioni fungine invasive Una infezione fungina invasiva quale aspergillosi, candidiasi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, deve essere sospettata in pazienti trattati con infliximab se essi sviluppano una malattia sistemica grave e un medico, con competenza nella diagnosi e nel trattamento di infezioni fungine invasive, deve essere consultato in uno stadio precoce quando si visitano questi pazienti. Le infezioni fungine invasive possono presentarsi come malattia disseminata piuttosto che localizzata e i test antigenici e anticorpali possono essere negativi in alcuni pazienti con infezione attiva. Una appropriata terapia antifungina empirica deve essere considerata nel percorso diagnostico, prendendo in considerazione sia il rischio di una infezione fungina severa, sia i rischi della terapia antifungina. Per i pazienti che hanno vissuto o viaggiato in regioni dove sono endemiche infezioni fungine invasive quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, i benefici e i rischi del trattamento con infliximab devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con infliximab. Malattia di Crohn fistolizzante I pazienti con malattia di Crohn fistolizzante con fistole acute in fase suppurativa non devono iniziare la terapia con infliximab finché non sia stata esclusa una sorgente di possibile infezione, in particolar modo ascessi (vedere paragrafo 4.3). Riattivazione di epatite B (HBV) La riattivazione dell’epatite B si è osservata in pazienti trattati con un TNF-antagonista, incluso infliximab e che erano portatori cronici di questo virus. In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali. I pazienti devono essere valutati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con infliximab. Per i pazienti positivi al test per l'infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. I portatori di HBV che richiedono un trattamento con infliximab devono essere strettamente monitorati sui segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori di HBV trattati con terapia antivirale in associazione con terapia con TNF-antagonista per prevenire la riattivazione del HBV. In pazienti che sviluppano la riattivazione del HBV, il trattamento con infliximab deve essere interrotto e deve essere iniziata una efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto. Eventi epatobiliari Durante il periodo di post-commercializzazione di infliximab, sono stati osservati casi di ittero e di epatite non infettiva, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune. Si sono verificati casi isolati di insufficienza epatica sfociati in un trapianto epatico o morte. Nei pazienti con segni e sintomi di disfunzione epatica deve essere valutato il livello del danno epatico. Se si sviluppa ittero e/o un aumento di ALT 5 volte superiore al limite della norma, è necessario interrompere il trattamento con infliximab e si deve intraprendere un approfondito esame delle condizioni di anomalia. Associazione di un TNF-alfa inibitore e anakinra Negli studi clinici di associazione di anakinra ed etanercept, un altro inibitore del TNF_α, etanercept, si sono verificate infezioni gravi e neutropenia, senza un beneficio clinico aggiuntivo rispetto all’utilizzo del solo etanercept. Data la natura delle reazioni avverse osservate con l’associazione di etanercept e anakinra, possono verificarsi tossicità similari con l’associazione di anakinra e altri inibitori del TNF_α. Pertanto, l’associazione di infliximab e anakinra non è raccomandata. Associazione di un TNF-alfa inibitore e abatacept Negli studi clinici, l’utilizzo combinato di TNF-antagonisti e abatacept è stato associato ad un aumento del rischio di infezioni, comprese le infezioni gravi, rispetto ai TNF-antagonisti utilizzati da soli, senza un aumento del beneficio clinico. L’associazione di infliximab e abatacept non è raccomandata. Associazione con altre terapie biologiche Ci sono informazioni insufficienti riguardo l’uso concomitante di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab. L’uso concomitante di infliximab con questi biologici non è raccomandato a causa della possibilità di un aumento del rischio di infezione, e di altre potenziali interazioni farmacologiche. Sostituzione tra biologici DMARD Si deve usare cautela e i pazienti devono continuare ad essere monitorati quando si passa da un biologico ad un altro, poiché la sovrapposizione dell’attività biologica può ulteriormente aumentare il rischio di reazioni avverse, compresa l’infezione. Vaccinazioni Si raccomanda che i pazienti abbiano effettuato, ove possibile, tutte le vaccinazioni in accordo alle più recenti linee guida, prima di iniziare la terapia con Remsima. I pazienti in terapia con infliximab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). In un sottogruppo di 90 adulti con artrite reumatoide dello studio ASPIRE, una proporzione similare di pazienti in ogni gruppo di trattamento (metotrexato più: placebo [n = 17], infliximab 3 mg/kg [n = 27] o Remsima 6 mg/kg [n = 46]) ha mostrato un aumento effettivo di due volte dei titoli anticorpali di un vaccino pneumococcico polivalente, indicando che infliximab non ha interferito con le risposte immunitarie di tipo umorale indipendenti dalle cellule T. Tuttavia, studi tratti dalla letteratura per le varie indicazioni (ad es., artrite reumatoide, psoriasi, malattia di Crohn) suggeriscono che le vaccinazioni con virus non vivo, ricevute durante il trattamento con terapie anti-TNF, incluso infliximab, possono provocare una risposta immunitaria più bassa rispetto ai pazienti non trattati con terapia anti-TNF. Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi In pazienti trattati con terapia anti-TNF, sono disponibili dati limitati sulla risposta ad una vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria dell’infezione con la somministrazione di vaccini vivi. L’uso di vaccini vivi può provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. La somministrazione concomitante di vaccini vivi con infliximab non è raccomandata. Nei lattanti esposti in utero a infliximab, è stato riportato un esito fatale dovuto ad una infezione disseminata da bacillo di Calmette Guérin (BCG) dopo la somministrazione di vaccino BCG dopo la nascita. Prima della somministrazione di vaccini vivi a lattanti esposti in utero a infliximab si raccomanda un periodo di attesa di almeno sei mesi dopo la nascita (vedere paragrafo 4.6). Altri usi di agenti terapeutici infettivi come i batteri vivi attenuati (ad esempio, instillazioni endovescicali con BCG per il trattamento del cancro) possono provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non somministrare gli agenti terapeutici infettivi in concomitanza con infliximab. Reazioni autoimmuni La relativa deficienza del TNF_α provocata dalla terapia anti-TNF, può portare all’avvio di un processo autoimmune. Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con infliximab e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non deve essere somministrato l’ulteriore trattamento con infliximab (vedere paragrafo 4.8). Effetti a livello del sistema nervoso L'uso di agenti bloccanti il TNF, compreso infliximab, è stato associato a casi di comparsa o esacerbazione di sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, e di patologie demielinizzanti periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. In pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione, i benefici ed i rischi del trattamento con anti-TNF devono essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con infliximab. L’interruzione della terapia con infliximab deve essere presa in considerazione in caso di comparsa di queste patologie. Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative Nelle fasi controllate degli studi clinici con medicinali inibitori del TNF è stato osservato un numero maggiore di casi di neoplasie maligne incluso linfoma tra i pazienti che avevano ricevuto un inibitore del TNF rispetto ai pazienti di controllo. Durante gli studi clinici effettuati con infliximab, in tutte le indicazioni approvate, l’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con infliximab era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale, ma la frequenza di linfoma era rara. Nell’esperienza post-commercializzazione, sono stati riportati casi di leucemia nei pazienti trattati con un antagonista del TNF. Vi è un rischio di base maggiore di sviluppare un linfoma e la leucemia nei pazienti con artrite reumatoide affetti da una patologia infiammatoria molto attiva e di vecchia data che complica la valutazione del rischio. In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l’utilizzo di infliximab in pazienti con patologia polmonare cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) di grado da moderato a severo, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano forti fumatori. Occorre prestare attenzione nel valutare il trattamento di pazienti con maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori. Sulla base delle attuali conoscenze, non si può escludere il rischio di sviluppare linfomi o neoplasie maligne nei pazienti trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare un trattamento prolungato in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna. Si deve inoltre prestare attenzione nei pazienti affetti da psoriasi e trattati ampiamente in precedenza con immunosoppressori o per periodi prolungati con PUVA. Sebbene la somministrazione sottocutanea non sia indicata per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, si deve tener presente che, nell’esperienza post-commercializzazione, neoplasie maligne, di cui alcune fatali, sono state riportate tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con medicinali inibitori del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni di età), incluso infliximab. Approssimativamente metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l’immunosoppressione. Un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei pazienti trattati con inibitori del TNF non può essere escluso. Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con agenti bloccanti il TNF, incluso infliximab. Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo ed un esito solitamente fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con AZA o 6-MP in concomitanza o immediatamente prima di un bloccante del TNF. La grande maggioranza dei casi con infliximab si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi sono stati segnalati negli adolescenti o nei giovani adulti di sesso maschile. Il rischio potenziale dell’associazione di AZA o 6-MP e infliximab deve essere attentamente considerato. Non è possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere paragrafo 4.8). Il melanoma e il carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati in pazienti sottoposti ad una terapia con un bloccante del TNF, compreso infliximab (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un esame periodico della pelle, in modo particolare per i pazienti con fattori di rischio per il cancro della pelle. Uno studio di coorte retrospettivo basato su i dati dei registri sanitari nazionali svedesi ha riscontrato un aumento dell’incidenza di cancro della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età. Screening periodici devono proseguire nelle donne trattate con infliximab, comprese quelle di oltre 60 anni di età. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un maggior rischio di sviluppare displasia o carcinoma al colon (per esempio, pazienti con colite ulcerosa di lungo decorso o colangite sclerosante primaria) o che hanno una storia medica di displasia o di carcinoma del colon devono essere monitorati in rapporto a tale displasia a intervalli regolari, prima di iniziare la terapia e durante il corso della malattia. Questa valutazione deve includere una colonscopia e biopsie in accordo alle linee guida locali. I dati attuali non indicano che il trattamento con infliximab influenza il rischio di sviluppare displasia o tumore del colon. Poiché non è stata stabilita la possibilità di un maggior rischio di sviluppare un tumore in pazienti in trattamento con infliximab con displasia di recente diagnosi, il rapporto rischio/beneficio del proseguimento della terapia nei singoli pazienti deve essere attentamente preso in considerazione dal medico. Insufficienza cardiaca Infliximab deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA). I pazienti devono essere strettamente controllati e il trattamento con infliximab deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi od un peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Reazioni ematologiche In pazienti in trattamento con medicinali anti-TNF, compreso infliximab, sono stati segnalati casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso sviluppassero segni o sintomi compatibili per discrasie ematiche (ad es. febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento e pallore). L’interruzione della terapia con infliximab deve essere presa in considerazione nei pazienti con confermate alterazioni ematologiche significative. Altri L'esperienza sulla sicurezza del trattamento di infliximab nei pazienti che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, compresa l’artroprotesi, è limitata. Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di eliminazione di infliximab. Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso di trattamento con infliximab, deve essere strettamente monitorato per l’aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in considerazione appropriate misure. Il fallimento nella risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi fibrotiche rigide che possono richiedere un trattamento chirurgico. Non ci sono evidenze cliniche che suggeriscono che infliximab peggiora o causa stenosi fibrotiche. Popolazioni speciali Anziani L’incidenza di infezioni gravi nei pazienti di 65 anni e oltre trattati con infliximab è stata superiore rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età. Alcune di queste hanno avuto esito fatale. Deve essere posta particolare attenzione al rischio di infezione quando vengono trattati gli anziani (vedere paragrafo 4.8). Contenuto di sodio e sorbitolo Remsima contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio” e 45 mg di sorbitolo per 1 ml (in ogni dose da 120 mg).

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Ci sono indicazioni che l'uso concomitante di metotrexato e altri immunomodulatori in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica e malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro l'infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab. Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi contro infliximab nel siero. Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante. Non è raccomandata l’associazione di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab, compresi anakinra e abatacept, (vedere paragrafo 4.4). È raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati contemporaneamente a infliximab. È inoltre raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati ai lattanti dopo l'esposizione in utero a infliximab per almeno 6 mesi dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Gli agenti terapeutici infettivi non devono essere somministrati contemporaneamente a infliximab (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza L'infezione delle vie aeree superiori è stata la più comune reazione avversa (ADR) riportata negli studi clinici con infliximab, riscontrata nel 25,3% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 16,5% dei pazienti di controllo. Le più gravi ADR associate all'uso degli inibitori del TNF, riportate per infliximab, includono riattivazione del virus HBV, insufficienza cardiaca congestizia (CHF, Congestive Heart Failure), infezioni gravi (incluse sepsi, infezioni opportunistiche e TB), malattia da siero (reazioni di ipersensibilità ritardata), reazioni ematologiche, lupus eritematoso sistemico/sindrome simil-lupus, malattie demielinizzanti, eventi epatobiliari, linfoma, HSTCL, leucemia, carcinoma a cellule di Merkel, melanoma, sarcoidosi/reazione di tipo sarcoide, ascesso intestinale o perianale (nella malattia di Crohn) e gravi reazioni all'infusione (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza della formulazione per uso sottocutaneo di Remsima in pazienti con artrite reumatoide attiva (valutato in 168 e 175 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via endovenosa, rispettivamente), malattia di Crohn attiva (valutato in 59 e 38 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via endovenosa, rispettivamente) e colite ulcerosa attiva (valutato in 38 e 40 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via endovenosa, rispettivamente) era complessivamente simile al profilo di sicurezza della formulazione endovenosa. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono elencate le ADR segnalate in corso di studi clinici, così come le reazioni avverse, alcune con esito fatale, riportate dopo la commercializzazione. Nell’ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse ad infliximab per via endovenosa nel corso di studi clinici e dopo la commercializzazione

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Infezione virale (es. influenza, infezione da herpes virus).
Comune:	Infezioni batteriche (es. sepsi, cellulite, ascesso).
Non comune:	Tubercolosi, infezioni fungine (es. candidiasi, onicomicosi).
Raro:	Meningite, infezioni opportunistiche (quali infezioni fungine invasive [pneumocistosi, istoplasmosi, aspergillosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, blastomicosi] infezioni batteriche [micobatterica atipica, listeriosi, salmonellosi], e infezioni virali [citomegalovirus]), infezioni parassitarie, riattivazione di epatite B.
Non nota:	Infezione breakthrough da vaccino (dopo l'esposizione in utero a infliximab)*.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro:	Linfoma, linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin, leucemia, melanoma, tumore della cervice uterina.
Non nota:	Linfoma epatosplenico a cellule T- (essenzialmente pazienti adolescenti e giovani adulti maschi con malattia di Crohn e colite ulcerosa), carcinoma a cellule di Merkel, sarcoma di Kaposi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Neutropenia, leucopenia, anemia, linfoadenopatia.
Non comune:	Trombocitopenia, linfopenia, linfocitosi.
Raro:	Agranulocitosi (compresi i lattanti esposti in utero a infliximab), porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, anemia emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica.
Disturbi del sistema immunitario
Comune:	Sintomi delle vie respiratorie su base allergica.
Non comune:	Reazione anafilattica, sindrome simil-lupus, malattia da siero o reazione simil-malattia da siero.
Raro:	Shock anafilattico, vasculite, reazione simil-sarcoidotica.
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione, insonnia.
Non comune:	Amnesia, ansia, confusione, sonnolenza, nervosismo.
Raro:	Apatia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea.
Comune:	Vertigine, capogiro, ipoestesia, parestesia.
Non comune:	Convulsioni, neuropatia.
Raro:	Mielite trasversa, malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (malattia simil-sclerosi multipla e neurite ottica), malattie demielinizzanti periferiche (come la sindrome di Guillain-Barré, le polineuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche e le neuropatie motorie multifocali).
Non nota:	Accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l’infusione.
Patologie dell'occhio
Comune:	Congiuntivite.
Non comune:	Cheratite, edema perioculare, orzaiolo.
Raro:	Endoftalmite.
Non nota:	Perdita transitoria della vista che si manifesta durante o entro 2 ore dall’infusione.
Patologie cardiache
Comune:	Tachicardia, palpitazioni.
Non comune:	Insufficienza cardiaca (nuova insorgenza o peggioramento), aritmia, sincope, bradicardia.
Raro:	Cianosi, versamento pericardico.
Non nota:	Ischemia miocardica/infarto miocardico
Patologie vascolari
Comune:	Ipotensione, ipertensione, ecchimosi, vampate di calore, rossore.
Non comune:	Ischemia periferica, tromboflebite, ematoma.
Raro:	Insufficienza circolatoria, petecchie, vasospasmo.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Infezione delle alte vie respiratorie, sinusite.
Comune:	Infezione delle basse vie respiratorie (es. bronchite, polmonite), dispnea, epistassi.
Non comune:	Edema polmonare, broncospasmo, pleurite, versamento pleurico.
Raro:	Malattie polmonari interstiziali (incluse malattie rapidamente progressive, fibrosi polmonare e polmonite).
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Dolore addominale, nausea.
Comune:	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dispepsia, reflusso gastroesofageo, stipsi.
Non comune:	Perforazione intestinale, stenosi intestinale, diverticolite, pancreatite, cheilite.
Patologie epatobiliari
Comune:	Alterazioni della funzionalità epatica, aumento delle transaminasi.
Non comune:	Epatite, danno epatocellulare, colecistite.
Raro:	Epatite autoimmune, ittero.
Non nota:	Insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Nuova insorgenza o aggravamento di psoriasi, inclusa la forma pustolosa (essenzialmente palmo-plantare), orticaria, rash cutaneo, prurito, iperidrosi, secchezza cutanea, dermomicosi, eczema, alopecia.
Non comune:	Eruzione bollosa, seborrea, acne rosacea, papilloma cutaneo, ipercheratosi, anomala pigmentazione della cute.
Raro:	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, foruncolosi, dermatosi bollosa da IgA lineari (LABD), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni lichenoidi
Non nota:	Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Artralgia, mialgia, lombalgia.
Patologie renali e urinarie
Comune:	Infezione del tratto urinario.
Non comune:	Pielonefrite.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Vaginite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Reazioni correlate all'infusione, dolore.
Comune:	Dolore toracico, affaticamento, febbre, reazioni al sito di iniezione, brividi, edema.
Non comune:	Processo di cicatrizzazione alterato.
Raro:	Lesione granulomatosa.
Esami diagnostici
Non comune:	Autoanticorpo positivo.
Raro:	Alterazioni del fattore del complemento.
* compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere paragrafo 4.4

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazione sistemica all’iniezione e reazione localizzata al sito d’iniezione in pazienti adulti cui è stato somministrato Remsima formulazione per uso sottocutaneo Il profilo di sicurezza di Remsima formulazione per uso sottocutaneo in associazione con metotrexato è stato valutato in uno studio a gruppi paralleli di fase I/III in pazienti con artrite reumatoide attiva. La popolazione di sicurezza consisteva di 168 pazienti nel gruppo con Remsima per via sottocutanea e 175 pazienti nel gruppo con Remsima per via endovenosa. Per i dettagli dello studio, vedere paragrafo 5.1. Il tasso di incidenza di reazioni sistemiche all’iniezione (ad es., eruzione cutanea, prurito, rossore ed edema) è stato di 1,2 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per via sottocutanea (dalla Settimana 6) e di 2,1 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per via endovenosa che è passato alla somministrazione sottocutanea di Remsima (dalla Settimana 30). Tutte le reazioni sistemiche all’iniezione sono state da lievi a moderate. Il tasso di incidenza di reazioni localizzate al sito d’iniezione (ad es., eritema, dolore, prurito e gonfiore nel sito di iniezione) è stato di 17,6 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per via sottocutanea (dalla Settimana 6) e di 21,4 pazienti per 100 pazienti-anno in coloro che sono passati alla somministrazione sottocutanea di Remsima (dalla Settimana 30). La maggior parte di queste reazioni sono state da lievi a moderate e si è risolta spontaneamente senza alcun trattamento entro un giorno. In uno studio di Fase I condotto su pazienti con malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa attiva, la popolazione di sicurezza consisteva di 97 pazienti nel gruppo con Remsima per uso sottocutaneo (59 pazienti con malattia di Crohn attiva e 38 pazienti con colite ulcerosa attiva) e 78 pazienti nel gruppo con Remsima per uso endovenoso (38 pazienti con malattia di Crohn attiva e 40 pazienti con colite ulcerosa attiva) della Parte 1 e Parte 2 dello studio. Per i dettagli dello studio, vedere paragrafo 5.1. Il tasso di incidenza delle reazioni sistemiche all’iniezione (ad es., nausea e vertigini) è stato di 2,3 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per uso sottocutaneo (dalla Settimana 6) e non vi sono state reazioni sistemiche all’iniezione segnalate nel gruppo con Remsima per uso endovenoso che era passato alla somministrazione di Remsima per via sottocutanea (dalla Settimana 30). Il tasso di incidenza delle reazioni localizzate al sito di iniezione (ad es., eritema, dolore, prurito e lividi nel sito di iniezione) è stato di 23,3 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per uso sottocutaneo (dalla Settimana 6) e di 7,5 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con Remsima per uso endovenoso che sono passati alla somministrazione per via sottocutanea di Remsima (dalla Settimana 30). Tutte queste reazioni sono state da lievi a moderate e la maggior parte si è risolta spontaneamente senza alcun trattamento entro pochi giorni. Nel periodo successivo alla commercializzazione, sono stati associati alla somministrazione endovenosa di infliximab, dei casi di reazioni anafilattiche, come l’edema di laringe/faringe e severo broncospasmo e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di perdita transitoria della vista che si manifestano durante o entro 2 ore dall’infusione di infliximab. Sono stati riportati eventi (alcuni ad esito fatale) di ischemia miocardica/infarto miocardico e aritmia, alcuni in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab; sono stati riportati anche accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab. Ipersensibilità ritardata Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata non sono state comuni e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno. Negli studi sulla psoriasi con infliximab per via endovenosa, si sono verificate precocemente reazioni di ipersensibilità ritardata in corso di trattamento. Segni e sintomi includevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o rash, con alcuni pazienti che presentavano prurito, edema facciale, alla mano o alle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e cefalea. Non sono disponibili dati sufficienti sull’incidenza di reazioni di ipersensibilità ritardata dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab superiori ad 1 anno, ma i dati, pur in numero limitato, derivanti dagli studi clinici suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata con aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico della durata di 1 anno con infusioni ripetute di infliximab EV in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I), l’incidenza delle reazioni derivanti dallo sviluppo delle reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4%. Immunogenicità Formulazione endovenosa I pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab manifestavano con maggiore probabilità reazioni derivanti dall’infusione (con una frequenza approssimativamente di 2-3 volte superiore). L’uso concomitante di agenti immunosoppressori è sembrato ridurre la frequenza delle reazioni correlate all’infusione. In studi clinici nei quali sono state somministrate dosi singole e multiple di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, sono stati riscontrati anticorpi verso infliximab nel 14% dei pazienti sottoposti ad una qualsiasi terapia immunosoppressiva, e nel 24% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva. L’8% dei pazienti con artrite reumatoide trattati ripetutamente con il dosaggio raccomandato e con metotrexato hanno sviluppato anticorpi verso infliximab. Nei pazienti con artrite psoriasica trattati al dosaggio di 5 mg/kg con o senza metotrexato, si sono sviluppati anticorpi complessivamente nel 15% dei pazienti (nel 4% dei pazienti che ricevevano metotrexato e nel 26% di pazienti che non ricevevano metotrexato al basale). Nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto il trattamento di mantenimento mediamente il 3,3% dei pazienti che ricevevano immunosoppressorie il 13,3% dei pazienti che non ricevevano immunosoppressori ha sviluppato anticorpi contro infliximab. L’incidenza di anticorpi era di 2-3 volte superiore per i pazienti trattati episodicamente. A causa di limiti metodologici, un test negativo non ha escluso la presenza di anticorpi verso infliximab. Alcuni pazienti che hanno sviluppato titoli elevati di anticorpi verso infliximab hanno presentato una efficacia ridotta. Nei pazienti affetti da psoriasi e trattati con infliximab in regime di mantenimento, in assenza di trattamento concomitante con immunomodulatori, circa il 28% ha sviluppato anticorpi verso infliximab (vedere paragrafo 4.4: “Reazione sistemica all’iniezione/reazione localizzata al sito d’iniezione/ipersensibilità”). Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche per il saggio, il confronto dell’incidenza degli anticorpi anti-infliximab segnalato in questa sezione rispetto all’incidenza degli anticorpi in altri studi potrebbe essere fuorviante. Formulazione per uso sottocutaneo Nei pazienti con artrite reumatoide in trattamento di mantenimento, l’incidenza di anticorpi anti infliximab in seguito alla somministrazione sottocutanea di infliximab si è dimostrata non superiore a quella con infliximab per via endovenosa e gli anticorpi anti infliximab non hanno mostrato un impatto significativo sul profilo dell’efficacia (stabilita dal punteggio di attività della malattia in 28 articolazioni [DAS28] e dai criteri al 20% dell’American College of Rheumatology [ACR20]) e della sicurezza. Nei pazienti con malattia di Crohn e con colite ulcerosa in trattamento di mantenimento, l’incidenza di anticorpi anti-infliximab non è stata maggiore nei pazienti che avevano ricevuto infliximab per via sottocutanea rispetto a coloro che avevano ricevuto infliximab per via endovenosa e gli anticorpi anti-infliximab non hanno avuto un impatto significativo sull’efficacia (determinata dalla risposta clinica e dalla remissione clinica secondo il punteggio CDAI per i pazienti con malattia di Crohn o il punteggio Mayo parziale per i pazienti con colite ulcerosa) e sul profilo di sicurezza. Infezioni In pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive, virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab è stato trattato per infezioni, rispetto al 25% dei pazienti trattati con placebo. In studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza di infezioni gravi inclusa la polmonite era maggiore nei pazienti trattati con infliximab e metotrexato rispetto a quelli trattati con il solo metotrexato, specialmente a dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere paragrafo 4.4). Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezioni sono la reazione avversa grave più comune. Alcuni dei casi hanno avuto un esito fatale. Quasi il 50% dei decessi riportati è stato associato ad infezione. Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatali, inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative In studi clinici effettuati con infliximab in cui sono stati trattati 5.780 pazienti, rappresentanti 5.494 anni-paziente, sono stati rilevati 5 casi di linfomi e 26 casi di neoplasie diverse dal linfoma, rispetto a nessun caso di linfoma e 1 caso di neoplasia diversa da linfoma osservati nei 1.600 pazienti trattati con placebo rappresentanti 941 anni-paziente. In studi clinici di sicurezza a lungo termine fino a 5 anni effettuati con infliximab, rappresentanti 6.234 anni-paziente (3.210 pazienti), sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 casi di neoplasie diverse dal linfoma. Sono stati anche riportati casi di neoplasie maligne, incluso il linfoma, durante il periodo di commercializzazione (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico esplorativo che ha coinvolto pazienti con COPD di grado da moderato a severo che erano o fumatori o ex fumatori, 157 pazienti adulti sono stati trattati con infliximab a dosi simili a quelle usate nella artrite reumatoide e nella malattia di Crohn. Nove di questi pazienti hanno sviluppato neoplasie maligne, incluso 1 linfoma. La durata mediana di un follow-up è stata di 0,8 anni (incidenza 5,7% [95% IC 2,65%-10,6% ]. È stato riportato un caso di neoplasia maligna tra i 77 pazienti del gruppo di controllo (durata mediana di follow-up 0,8 anni; incidenza 1,3% [95% IC 0,03%-7,0%]). La maggioranza di tali neoplasie maligne riguardava il polmone o la testa e il collo. Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione ha riscontrato un aumento dell’incidenza di tumore della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età (vedere paragrafo 4.4). In aggiunta, successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti trattati con infliximab, la grande maggioranza dei casi si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn e colite ulcerosa, la maggior parte dei pazienti erano adolescenti o giovani adulti di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza cardiaca In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare infliximab nella CHF è stata evidenziata una più elevata incidenza di mortalità dovuta al peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con infliximab in particolare in quelli trattati con la dose più elevata di 10 mg/kg (cioè il doppio della dose massima approvata). In questo studio, 150 pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 35%), sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane. A 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg), sono deceduti mentre si è verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo. Durante il periodo di commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con infliximab, casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca, con e senza fattori scatenanti identificabili. Durante il periodo di commercializzazione sono stati inoltre riportati casi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, inclusa insufficienza cardiaca in pazienti senza pre-esistenti malattie cardiovascolari note. Alcuni di questi pazienti erano di età inferiore ai 50 anni. Eventi epatobiliari Negli studi clinici si sono osservati aumenti lievi o moderati di ALT e AST nei pazienti in trattamento con infliximab senza evoluzione verso un danno epatico severo. Sono stati osservati aumenti di ALT ≥ 5 x Limiti Superiori alla Norma (ULN) (vedere tabella 2). Sono stati osservati aumenti di aminotransferasi (più comuni di ALT che di AST) in una maggior proporzione di pazienti in trattamento con infliximab che nei gruppi di controllo, sia quando infliximab veniva somministrato in monoterapia sia quando veniva somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La gran parte delle anomalie relative alle aminotransferasi erano transitorie; comunque in un numero ridotto di pazienti si sono verificati aumenti prolungati. In generale i pazienti che hanno sviluppato aumenti di ALT e AST erano asintomatici e le anomalie diminuivano o si risolvevano o proseguendo o interrompendo il trattamento con infliximab o cambiando la terapia concomitante. Durante il periodo di sorveglianza post commercializzazione sono stati segnalati casi di ittero ed epatite, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune, in pazienti in trattamento con infliximab (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2 Numero di pazienti con aumentata attività di ALT negli studi clinici con infliximab per via endovenosa

Indicazione	Numero di pazienti³		Follow-up medio (settimane)4		≥ 3 x ULN		≥ 5 x ULN
	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Artrite reumatoide¹	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Malattia di Crohn²	324	1034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Colite ulcerosa	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Spondilite anchilosante	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Artrite psoriasica	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Psoriasi a placche	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

¹ I pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto metotrexato mentre i pazienti nel gruppo infliximab hanno ricevuto sia infliximab che metotrexato. ² I pazienti del gruppo placebo nei 2 studi di Fase III sulla malattia di Crohn, ACCENT I e ACCENT II, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all’inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento. I pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo di mantenimento con placebo e successivamente passati a infliximab, sono stati inclusi nel gruppo di infliximab nell’analisi delle ALT. Nello studio di Fase IIIb sulla malattia di Crohn, SONIC, i pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto AZA 2,5 mg/kg/die come controllo attivo, in aggiunta alle infusioni di infliximab placebo. ³ Numero di pazienti valutati per ALT. ⁴ Il follow-up medio è basato sui pazienti trattati. Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA) Circa metà dei pazienti trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo. Anticorpi anti-dsDNA sono stati recentemente rilevati in circa il 17% dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Nell’ultima valutazione, il 57% dei pazienti trattati con infliximab è rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA. Comunque, segnalazioni di sindromi lupus e lupus simili restano non frequenti (vedere paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Anziani Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza delle infezioni gravi era maggiore nei pazienti trattati con infliximab più metotrexato di 65 anni e oltre (11,3%) rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età (4,6%). Nei pazienti trattati con solo metotrexato, l’incidenza delle infezioni gravi era del 5,2% nei pazienti di 65 anni ed oltre in confronto al 2,7% nei pazienti al di sotto dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono considerare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo per prevenire la gravidanza e continuarne l'uso per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di infliximab. Gravidanza Un numero moderato di dati raccolti in modo prospettico, su pazienti in gravidanza esposte a infliximab con esiti noti su nati vivi, delle quali circa 1.100 esposte durante il primo trimestre, non ha evidenziato un aumento del tasso di malformazione nel neonato. Sulla base di uno studio osservazionale condotto in nord Europa, è stato osservato un aumentato rischio (OR, IC 95%; valore p) per la sezione C (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), di nascita pretermine (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), di nati piccoli per età gestazionale (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) e di basso peso alla nascita (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) in donne esposte a infliximab durante la gravidanza (con o senza immunomodulatori/corticosteroidi, 270 gravidanze) rispetto alle donne esposte solamente a immunomodulatori e/o corticosteroidi (6.460 gravidanze). Il potenziale contributo dell’esposizione a infliximab e/o la severità della malattia di base in questi esiti non è chiara. A causa dell’inibizione del TNF_α, infliximab somministrato durante la gravidanza può alterare le normali risposte immunitarie del neonato. In uno studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente la funzionalità del TNF_α del topo, non è stata riscontrata né tossicità materna, né embriotossicità, né teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). L’esperienza clinica disponibile è limitata. Infliximab deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Infliximab passa attraverso la placenta ed è stato rilevato nel siero dei lattanti fino a 6 mesi dopo la nascita. Dopo l'esposizione in utero a infliximab, i lattanti possono avere un rischio più elevato di infezione, compresa un’infezione disseminata grave che può avere un esito fatale. La somministrazione di vaccini vivi (ad es.il vaccino BCG) a lattanti esposti in utero a infliximab non è raccomandata per almeno 6 mesi dopo la nascita (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sono stati segnalati anche casi di agranulocitosi (vedere paragrafo 4.8). Allattamento Non è noto se infliximab venga escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. Poiché le immunoglobuline umane vengono escrete nel latte materno, le donne non devono allattare per almeno 6 mesi dopo il trattamento con infliximab. Fertilità Sono disponibili dati preclinici insufficienti per trarre conclusioni sugli effetti di infliximab sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il medicinale nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Il medicinale può essere conservato a temperature fino a un massimo di 25°C per un periodo di massimo 28 giorni. Il medicinale deve essere gettato se non viene utilizzato entro il periodo di 28 giorni.

Remsima 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita monodose da 1 ml contiene 120 mg di infliximab*. Remsima 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempitaOgni penna preriempita monodose da 1 ml contiene 120 mg di infliximab*. * Infliximab è un anticorpo monoclonale umano-murino chimerico IgG1 prodotto in cellule di ibridoma murino con tecnologia DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti Sorbitolo 45 mg per 1 ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Acido acetico Sodio acetato triidrato Sorbitolo Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

Sono state somministrate dosi singole per via endovenosa fino ad un massimo di 20 mg/kg senza effetti tossici e dosi ripetute di Remsima formulazione per uso sottocutaneo fino a 240 mg senza effetti tossici. Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Remsima. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e si devono avviare misure di supporto se necessario.