Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 1 flaconcino

L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Posologia Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino. Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili pari a ≥ 1,5 x 10⁹/l, una conta delle piastrine pari a ≥ 100 x 10⁹/l e un livello di emoglobina di ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario). Carcinoma dell’ovaio e carcinoma del polmone a piccole cellule Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m²di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 10⁹/l, e il tasso di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario). La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G–CSF) o la riduzione del dosaggio per mantenere la conta dei neutrofili. Se si opta per la riduzione della dose in pazienti che presentano una severa neutropenia (neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) per sette giorni o più, o una severa neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/die fino a raggiungere la dose di 1,25 mg/m²/die (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m²/die, se necessario). La dose deve essere analogamente ridotta anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m², sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati. Carcinoma della cervice uterina Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m²/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m²/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia. Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non sia superiore o uguale a 1,5 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non sia superiore o uguale a 100 x 10⁹/l e il valore di emoglobina non sia superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione se necessaria). La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G–CSF) o la riduzione della dose per mantenere la conta dei neutrofili. Se si opta per la riduzione della dose in pazienti che presentano una severa neutropenia (conta neutrofili minore di 0,5 x 10⁹/l) per sette giorni o più, o una severa neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/m²/die per i cicli successivi (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m²/die, se necessario). La dose deve essere analogamente ridotta anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l. Posologia in pazienti con compromissione della funzione renale Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma del polmone a piccole cellule) Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose deve essere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m²/die per cinque giorni consecutivi. Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina)Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina. Popolazione pediatrica A causa della limitata esperienza nei bambini, non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di bambini con Potactasol (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Topotecan Actavis è per infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione. Deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6). Percauzioni da prendere prima di manggiare o somministrare La ricostituzione e la diluizione del medicinale deve essere eseguita da personale addestrato. La preparazione deve essere condotta in un’area preposta in condizioni asettiche. E’ necessario indossare adeguati indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il medicinale venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Nel caso ciò avvenga lavarli con grandi quantità di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per ricevere consulenza. In caso di contatto con gli occhi detergere con grandi quantità di acqua. Quindi contattare un medico per una valutazione medica. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantità di acqua. Dopo che si sono tolti i guanti lavarsi sempre le mani. vedere paragrafo 6.6. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

Topotecan è controindicato nei pazienti che: – abbiano una storia di severa ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. – stiano allattando con latte materno (vedere paragrafo 4.6) – presentino già una severa depressione midollare prima dell’inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10⁹/l e/o da una conta delle piastrine ≤ 100 x 10⁹/l.

La tossicità ematologica è correlata alla dose ed è necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2). In comune con altri medicinali citotossici, il topotecan può causare severa mielosoppressione. Nei pazienti trattati con topotecan è stata riportata mielosoppressione che porta a sepsi, la quale è potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica. Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre–esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata. Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente quando viene prescritto topotecan, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare il performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un performance status 3. Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan in pazienti con severa compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con severa compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è raccomandato in questi gruppi di pazienti. In un numero limitato di pazienti con compromissione della funzione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stata somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m² per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti. Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, è quindi essenzialmente "privo di sodio".

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan. Quando topotecan (0,75 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m²/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della C_max (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi di dose–finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica. Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo. Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan. E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino. I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito. Tabella delle reazioni avverse Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), inclusi i casi isolati e non noti (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni Molto comuni: Infezioni Comuni: Sepsi¹ ¹Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Neutropenia febbrile, Neutropenia (vedere patologie gastrointestinali sotto), Trombocitopenia, Anemia, Leucopenia, Comuni Pancitopenia Non noti Sanguinamento severo (associato a trombocitopenia) Disturbi del sistema immunitario Comuni: Reazione di ipersensibilità, incluso rash.Rari: Reazioni anafilattiche, Angioedema, Orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: Anoressia (che può essere grave) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rari: Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali) Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), Costipazione, Dolore addominale¹, Mucosite ¹E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Comuni: Iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: Alopecia Comuni: Prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Piressia, Astenia, Affaticamento Comuni: Malessere Molto rari: Stravaso ematico³ ³Lo stravaso ematico è stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica. L’incidenza delle reazioni avverse sopra citate può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non–ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ematologici Neutropenia: severa (conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l), è stata osservata durante il primo ciclo nel 55% dei pazienti e con durata ≥ sette giorni nel 20 % dei pazienti e globalmente nel 77 % dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una severa neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una severa neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una severa neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da severa neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato severe neutropenie), l’11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia: severa (conta delle piastrine inferiore a 25 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli).Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15°giorno e la durata mediana è risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti. Anemia: da moderata a severa (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).Non–ematologici Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (15 %). L’incidenza di nausea (grado 3 e 4), vomito, diarrea e mucosite di grado severo è stata rispettivamente del 4, 3, 2 e 1 %. E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25 % circa dei pazienti e di astenia nel 16 % dei pazienti. L’incidenza dell’affaticamento e dell’astenia di severa entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 e 3 %. Nel 30 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale. Altri effetti indesiderati severi, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %). Sono state riportate raramente reazioni da ipersensibilità, incluso eruzioni cutanee, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nel 1,5 % dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan. Donne potenzialmente fertili Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio–fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne che potenzialmente possono avere una gravidanza, di evitare la gravidanza stessa durante la terapia con topotecan. Gravidanza Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto Allattamento Topotecan è controindicato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l’allattamento con latte materno deve essere sospeso all’inizio della terapia. Fertilità Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato). Dopo la ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan. Eccipiente con effettto noto Ogni flaconcino contiene 2,07 mg (0,09 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo (E421) Acido tartarico (E334) sodio idrossido Acido cloridrico (E507)

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa. Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.