Pifeltro 100 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 30 compresse

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia La dose raccomandata è di una compressa da 100 mg da assumere per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Aggiustamento della dose Se Pifeltro è co-somministrato con rifabutina, una compressa da 100 mg di Pifeltro deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore) (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di doravirina con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil, telotristat etile) non può essere evitata, deve essere assunta una compressa da 100 mg di Pifeltro due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore dall’antiretrovirale). Dose dimenticata Se il paziente dimentica una dose di Pifeltro entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumerla il prima possibile e proseguire con il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose per più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose di doravirina nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di doravirina nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Doravirina non è stata studiata nei pazienti con malattia renale in stadio terminale e non è stata studiata nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di doravirina nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Doravirina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Non è noto se l’esposizione a doravirina aumenta nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, si raccomanda cautela quando doravirina viene somministrata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di doravirina non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Pifeltro deve essere assunto per via orale, una volta al giorno, con o senza cibo e deglutito intero (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. È controindicata la co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima del citocromo P450 CYP3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di Pifeltro (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Questi medicinali, comprendono, ma non sono limitati a: • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina • rifampicina, rifapentina • erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) • mitotano • enzalutamide • lumacaftor

Sebbene un’efficace soppressione virale mediante terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale dell’HIV-1, non è possibile escludere un rischio residuo. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Sostituzioni a carico degli NNRTI e uso di doravirina Doravirina non è stata valutata nei pazienti con fallimento virologico pregresso a qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Le mutazioni associate agli NNRTI rilevate allo screening rientravano fra i criteri di esclusione degli studi di Fase IIb/III. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica (vedere paragrafo 5.1). Non vi è evidenza clinica sufficiente a sostenere l’uso di doravirina nei pazienti con infezione da HIV-1 con evidenza di resistenza alla classe degli NNRTI. Uso con induttori del CYP3A Si deve prestare attenzione quando doravirina viene prescritta con medicinali che possono ridurne l’esposizione (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione è stata riportata una sindrome da riattivazione immunitaria. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di combinazione, i pazienti, il cui sistema immunitario è responsivo, possono sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tubercolosi), che possono richiedere una valutazione e un trattamento ulteriori. Nel contesto della riattivazione immunitaria sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves, l’epatite autoimmune, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e l’esordio può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Lattosio Le compresse contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetti di altri medicinali su doravirina Doravirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A e i medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di doravirina (vedere paragrafo 5.2). Doravirina non deve essere somministrata in concomitanza con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima CYP3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di doravirina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). La co-somministrazione con l’induttore moderato del CYP3A rifabutina riduceva le concentrazioni di doravirina (vedere Tabella 1). Quando doravirina viene somministrata in concomitanza con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (le dosi devono essere assunte a distanza di circa 12 ore) (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di doravirina con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil, telotristat etile) non può essere evitata, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (le dosi devono essere assunte a distanza di circa 12 ore) (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di doravirina e medicinali inibitori del CYP3A può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doravirina. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando doravirina viene somministrata in concomitanza con gli inibitori del CYP3A. Effetti di doravirina su altri medicinali È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicinali il cui assorbimento e/o la cui eliminazione dipendono da proteine di trasporto o che vengono metabolizzati da enzimi del CYP. Tuttavia, la co-somministrazione di doravirina e il substrato sensibile del CYP3A midazolam ha determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 18%, suggerendo che doravirina può essere un debole induttore del CYP3A. Pertanto, si deve prestare attenzione quando doravirina viene somministrata in concomitanza con medicinali che sono substrati sensibili del CYP3A che hanno anche una ristretta finestra terapeutica (ad es., tacrolimus e sirolimus). Tabella delle interazioni La Tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni potenziali con doravirina, ma l’elenco non è completo (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione è indicata come “↓” e nessuna variazione è indicata come “↔”). Tabella 1: Interazioni di doravirina con altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90%)*	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina
Medicinali che riducono l’acidità
antiacido (idrossido di alluminio e magnesio in sospensione orale) (20 mL SD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,01 (0,92; 1,11)
	Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
	C24 1,03 (0,94; 1,12)
pantoprazolo (40 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↓ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,83 (0,76; 0,91)
	Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
	C24 0,84 (0,77; 0,92)
omeprazolo	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
lisinopril	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ lisinopril
Antiandrogeni
enzalutamide	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antibiotici
nafcillina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antidiabetici
metformina (1.000 mg SD, doravirina 100 mg QD)	↔ metformina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,94 (0,88; 1,00)
	Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
canagliflozin liraglutide sitagliptin	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ canagliflozin
	↔ liraglutide
	↔ sitagliptin
Antidiarroici
telotristat etile	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Agenti antigottosi e uricosurici
lesinurad	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antimicobatterici
rifampicina in dose singola (600 mg SD, doravirina 100 mg SD) rifampicina in dose multipla (600 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 0,91 (0,78; 1,06)
	Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
	C24 0,90 (0,80; 1,01)
	↓ doravirina
	AUC 0,12 (0,10; 0,15)
	Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
	C24 0,03 (0,02; 0,04)
	(Induzione del CYP3A)
rifapentina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
rifabutina (300 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↓ doravirina	Se doravirina viene cosomministrata con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	AUC 0,50 (0,45; 0,55)
	Cmax 0,99 (0,85; 1,15)
	C24 0,32 (0,28; 0,35)
	(Induzione del CYP3A)
Antineoplastici
mitotano	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antipsicotici
tioridazina	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antifungini azolici
ketoconazolo (400 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↑ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 3,06 (2,85; 3,29)
	Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
	C24 2,75 (2,54; 2,98)
	(Inibizione del CYP3A)
Fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A4)
Calcioantagonisti
Diltiazem, verapamil	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
Trattamento della fibrosi cistica
lumacaftor	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antagonisti del recettore per l’endotelina
bosentan	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Agenti antivirali per l’epatite C
elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirina 100 mg QD)	↑ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,56 (1,45; 1,68)
	Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
	C24 1,61 (1,45; 1,79)
	(Inibizione del CYP3A)
	↔ elbasvir
	AUC 0,96 (0,90; 1,02)
	Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
	C24 0,96 (0,89; 1,04)
	↔ grazoprevir
	AUC 1,07 (0,94; 1,23)
	Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
	C24 0,90 (0,83; 0,96)
ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirina 100 mg SD)	↑ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,15 (1,07; 1,24)
	Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
	C24 1,24 (1,13; 1,36)
	↔ ledipasvir
	AUC 0,92 (0,80; 1,06)
	Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
	↔ sofosbuvir
	AUC 1,04 (0,91; 1,18)
	Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
	↔ GS-331007
	AUC 1,03 (0,98; 1,09)
	Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
sofosbuvir/velpatasvir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
sofosbuvir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
daclatasvir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir± ritonavir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A da parte di ritonavir)
dasabuvir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
glecaprevir, pibrentasvir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
ribavirina	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
Integratori a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Agenti antivirali per HIV
Inibitori di fusione e di ingresso
enfuvirtide	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↔ enfuvirtide
maraviroc	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↔ maraviroc
Inibitori della proteasi
inibitori della proteasi potenziati con ritonavir† (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
	↔ inibitori della proteasi
	potenziati
inibitori della proteasi potenziati con cobicistat (darunavir, atazanavir)	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina (Inibizione del CYP3A)
	↔ inibitori della proteasi potenziati
Inibitori dell’integrasi
dolutegravir (50 mg QD, doravirina 200 mg QD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,00 (0,89; 1,12)
	Cmax 1,06 (0,88; 1,28)
	C24 0,98 (0,88; 1,09)
	↑ dolutegravir
	AUC 1,36 (1,15; 1,62)
	Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
	C24 1,27 (1,06; 1,53)
	(Inibizione del BCRP)
raltegravir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↔ raltegravir
elvitegravir potenziato con ritonavir†	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
	↔ elvitegravir
elvitegravir potenziato con cobicistat	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
	↔ elvitegravir
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
tenofovir disoproxil (245 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,95 (0,80; 1,12)
	Cmax 0,80 (0,64; 1,01)
	C24 0,94 (0,78; 1,12)
lamivudina + tenofovir disoproxil (300 mg lamivudina SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,96 (0,87; 1,06)
	Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
	C24 0,94 (0,83; 1,06)
	↔ lamivudina
	AUC 0,94 (0,88; 1,00)
	Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
	↔ tenofovir
	AUC 1,11 (0,97; 1,28)
	Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
abacavir	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↔ abacavir
emtricitabina	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↔ emtricitabina
tenofovir alafenamide	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↔ tenofovir alafenamide
Immunosoppressori
tacrolimus sirolimus	Interazione non studiata.	Monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus poiché può essere necessario l’aggiustamento della dose di questi agenti.
	Effetto atteso:
	↔ doravirine
	↓ tacrolimus, sirolimus
	(Induzione del CYP3A)
Inibitori della chinasi
dabrafenib	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina (Induzione del CYP3A)
Analgesici oppioidi
metadone 20-200 mg QD in dose personalizzata, doravirina 100 mg QD	↓ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,74 (0,61; 0,90)
	Cmax 0,76 (0,63; 0,91)
	C24 0,80 (0,63; 1,03)
	↔ R-metadone
	AUC 0,95 (0,90; 1,01)
	Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
	C24 0,95 (0,88; 1,03)
	↔ S-metadone
	AUC 0,98 (0,90; 1,06)
	Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
	C24 0,97 (0,86; 1,10)
buprenorfina naloxone	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ buprenorfina
	↔ naloxone
Contraccettivi orali
0,03 mg etinilestradiolo/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirina 100 mg QD	↔ etinilestradiolo	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,98 (0,94; 1,03)
	Cmax 0,83 (0,80; 0,87)
	↑ levonorgestrel
	AUC 1,21 (1,14; 1,28)
	Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
norgestimato/etinilestradiolo	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ norgestimato/etinilestradiolo
Potenziatori farmacocinetici
ritonavir (100 mg BID, doravirina 50 mg SD)	↑ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 3,54 (3,04; 4,11)
	Cmax 1,31 (1,17; 1,46)
	C24 2,91 (2,33; 3,62)
	(Inibizione del CYP3A)
cobicistat	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
Psicostimolanti
modafinil	Interazione non studiata.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazio ne non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore).
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Sedativi/ipnotici
midazolam (2 mg SD, doravirina 120 mg QD)	↓ midazolam	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,82 (0,70; 0,97)
	Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Statine
atorvastatina (20 mg SD, doravirina 100 mg QD)	↔ atorvastatina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,98 (0,90; 1,06)
	Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
rosuvastatina simvastatina	Interazione non studiata.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ rosuvastatina
	↔ simvastatina
↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione
IC = intervallo di confidenza; SD = dose singola; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno
*AUC0- ∞ per dose singola, AUC0-24 per una volta al giorno.
†Interazione valutata soltanto con ritonavir.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a doravirina, sono state nausea (4%) e cefalea (3%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) relazione al trattamento sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate a doravirina usata in associazione con altri antiretrovirali

Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Raro	esantema pustoloso
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	ipofosfatemia
Raro	ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici
Comune	sogni anormali, insonnia 1
Non comune	incubo, depressione² , ansia³ , irritabilità, stato confusionale, ideazione suicidaria
Raro	aggressività, allucinazione, disturbo dell’adattamento, umore alterato, sonnambulismo
Patologie del sistema nervoso
Comune	cefalea, capogiro, sonnolenza
Non comune	disturbo dell’attenzione, compromissione della memoria, parestesia, ipertonia, scarsa qualità del sonno
Patologie vascolari
Non comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro	dispnea, ipertrofia delle tonsille
Patologie gastrointestinali
Comune	nausea, diarrea, flatulenza, dolore addominale4, vomito
Non comune	stipsi, fastidio addominale5, distensione addominale, dispepsia, feci molli6, disturbo della motilità gastrointestinale7
Raro	tenesmo rettale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	eruzione cutanea8
Non comune	prurito
Raro	dermatite allergica, rosacea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	mialgia, artralgia
Raro	dolore muscoloscheletrico
Patologie renali e urinarie
Raro	lesione traumatica renale acuta, patologia renale, calcolo urinario, nefrolitiasi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	stanchezza
Non comune	astenia, malessere
Raro	dolore toracico, brividi, dolore, sete
Esami diagnostici
Comune	alanina aminotransferasi aumentata9
Non comune	lipasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, amilasi aumentata, emoglobina diminuita
Raro	creatinfosfochinasi ematica aumentata

¹ insonnia comprende: insonnia, insonnia iniziale e disturbo del sonno ² depressione comprende: depressione, umore depresso, depressione maggiore e disturbo depressivo persistente ³ ansia comprende: ansia e disturbo ansioso generalizzato ⁴ dolore addominale comprende: dolore addominale e dolore addominale superiore ⁵ fastidio addominale comprende: fastidio addominale e fastidio epigastrico ⁶ feci molli comprendono: feci molli e feci anormali ⁷ disturbo della motilità gastrointestinale comprende: disturbo della motilità gastrointestinale e movimenti intestinali frequenti ⁸eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e orticaria ⁹ alanina aminotransferasi aumentata comprende: alanina aminotransferasi aumentata e danno epatocellulare Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di doravirina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Registro delle gravidanze con antiretrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti esposte a medicinali antiretrovirali in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro. Gli studi con doravirina sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di doravirina durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se doravirina sia escreta nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di doravirina nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa della possibilità di trasmissione dell’HIV-1 e della possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti, alle madri deve essere data istruzione di non allattare se stanno assumendo Pifeltro. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo sull’effetto di doravirina sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di doravirina sulla fertilità a livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nel flacone originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone vedere paragrafo 6.3.

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di doravirina.Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 222 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa acetato succinato Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E470b) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Film di rivestimento Cera carnauba (E903) Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Titanio diossido(E171) Triacetina (E1518)

Non sono disponibili informazioni sui potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio con doravirina.