Paracalcitolo Sun 5 microgrammi/ml soluzione iniettabile, 5 flaconcini in vetro da 1 ml

Posologia Adulti 1) La dose iniziale deve essere calcolata sulla base dei livelli basali di paratormone (PTH) La dose iniziale di paracalcitolo deve essere determinata sulla base della seguente formula:

Dose iniziale (mcg ) =	livello basale intatto di PTH in pmol/l
	8

O

= livello basale intatto di PTH in pg/ml

80

e deve essere somministrata per via endovenosa (EV) sotto forma di dose-bolo, a giorni alterni, in qualsiasi momento nel corso della seduta di emodialisi. Nel corso degli studi clinici effettuati, la dose massima sicura somministrata è stata quella di 40 mcg . 2) Titolazione del dosaggio L’intervallo dei valori di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH nei soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi non deve superare di 1,5 a 3 volte il limite superiore non-uremico del valore normale di 15,9 a 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) per il PTH intatto. Per ottenere dei risultati fisiologicamente adeguati, è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed effettuare una determinazione individuale del dosaggio. Nel caso in cui si dovesse notare la presenza di ipercalcemia o di un prodotto Ca x P corretto, persistentemente elevato, superiore a 5,2 mmol²/l²(65 mg²/dl²), il dosaggio dovrà essere ridotto o la somministrazione interrotta fino a quando tali parametri non saranno rientrati nella norma. Successivamente, il paracalcitolo dovrà essere nuovamente somministrato ad un dosaggio più basso. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di paracalcitolo a mano a mano che i livelli di PTH si riducono in risposta alla terapia. La seguente tabella propone un esempio di approccio consigliato per la determinazione del dosaggio:

Linee guida consigliate per il dosaggio (Aggiustamenti del dosaggio ad intervalli di 2-4 settimane)
Livello di iPTH basale	Aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo
Uguale o aumentato	Aumentare di 2-4 mcg
Diminuito di < 30%
Diminuito di ≥ 30%, ≤ 60%	Lasciare invariato
Diminuito di > 60%	Diminuire di 2-4 mcg
Livello di IPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Una volta stabilito il dosaggio si dovrà procedere, almeno una volta al mese, alla misurazione dei livelli sierici di calcio e fosfato. Si raccomanda controllo del PTH sierico intatto ogni tre mesi. Nella fase di aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo, potrebbe risultare necessario eseguire con maggiore frequenza gli esami di laboratorio. Compromissione epatica Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio. Non esiste alcuna esperienza in merito ai pazienti affetti da compromissione epatica grave. Popolazione pediatrica (0-18 anni) La sicurezza e l’efficacia di paracalcitolo non è stata stabilita nei bambini. Non sono disponibili dati su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti nel paragrafo 5.1,ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardo la posologia. Anziani (>65 anni) L’esperienza relativa ai pazienti con un’età pari a 65 anni o più che hanno ricevuto paracalcitolo nel corso di studi di fase III è alquanto limitata. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all’efficacia o alla sicurezza del farmaco tra i pazienti di 65 anni o più ed i pazienti più giovani. Modo di somministrazione Paracalcitolo soluzione iniettabile viene somministrato attraverso una via d’accesso emodialitica.

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. - tossicità da vitamina D - ipercalcemia.

Un’eccessiva inibizione della secrezione del paratormone può determinare un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può portare all’insorgenza di malattia osteo-metabolica. Per ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed eseguire una determinazione individuale del dosaggio. Qualora si dovesse manifestare un’ipercalcemia clinicamente significativa e nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamento con un chelante degli ioni fosfato a base di calcio, la dose di tale chelante deve essere immediatamente ridotta o la sua somministrazione interrotta. L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazioni vascolari generalizzate e ad altre calcificazioni dei tessuti molli. I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5). La tossicità da digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nei pazienti sottoposti a terapia con paracalcitolo che assumono contemporaneamente digitale (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela se si somministrano contemporaneamente paracalcitolo e ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene il 20% v/v di etanolo (alcol). Ogni dose può contenere fino a 1,3 g di etanolo. La presenza di etanolo in questo medicinale può essere dannoso nei soggetti affetti da alcolismo. Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. È tuttavia stato effettuato uno studio di interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo con la formulazione in capsule. I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia. I preparati contenenti alluminio (per es. antiacidi, medicinali leganti il fosfato) non devono essere somministrati cronicamente con medicinali a base di vitamina D, perché può presentarsi un aumento nei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio. Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza con medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia. Il ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450. I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della vitamina D. Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme al ketoconazolo (vedere Paragrafo 4.4). È stato studiato l’effetto di dosi ripetute di ketoconazolo somministrato come 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni sulla farmacocinetica di paracalcitolo capsule su volontari sani. In presenza di ketoconazolo la C_max del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC_0-∞ è circa raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’amplificazione massima dell’AUC_∞ di paracalcitolo da un’interazione farmacologica con ketoconazolo non è probabilmente superiore a due volte. La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4).

Circa 600 pazienti sono stati trattati con paracalcitolo in sperimentazioni cliniche di fase II/III/IV. In generale, il 6% dei pazienti trattati con paracalcitolo ha riportato reazioni avverse. La reazione avversa più comune associata alla terapia con paracalcitolo è stata l’ipercalcemia, presentatasi nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione del PTH e può essere ridotta al minimo grazie ad un’adeguata determinazione del dosaggio. Gli eventi avversi sia clinici sia di laboratorio almeno possibilmente correlati a paracalcitolo vengono indicati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA, il termine preferito e la frequenza. Per ciò che riguarda la frequenza sono state utilizzate le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Esami diagnostici	Tempo di sanguinamento prolungato, aspartato aminotransferasi aumentata, analisi di laboratorio anormale, peso corporeo diminuito	Non comune
Patologie cardiache	Arresto cardiaco, aritmia, flutter atriale	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, leucopenia, linfoadenopatia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, disgeusia	Comune
	Coma, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, sincope, mioclono, ipoestesia, parestesia, capogiro	Non comune
Patologie dell’occhio	Glaucoma, congiuntivite	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Disturbi dell’orecchio	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Edema polmonare, asma, dispnea, epistassi, tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Emorragia del retto, colite, diarrea, gastrite, dispepsia, disfagia, dolore addominale, costipazione, nausea, vomito, bocca secca, patologia gastrointestinale	Non comune
	Emorragia gastrointestinale	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune
	Dermatite bollosa, alopecia, irsutismo, eruzione cutanea, iperidrosi	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, rigidità articolare, dolore dorsale, contrazione muscolare, mialgia	Non comune
Patologie endocrine	Ipoparatiroidismo	Comune
	Iperparatiroidismo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercalcemia, iperfosfatemia	Comune
	Iperkaliemia, ipocalcemia, anoressia	Non comune
Infezioni e infestazioni	Sepsi, infezione polmonare, infezione, faringite, infezione della vagina, influenza	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro della mammella	Non comune
Patologie vascolari	Ipertensione, ipotensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Disturbi dell’andatura, edema, edema periferico, dolore, dolore in sede di iniezione, piressia, dolore toracico, condizione aggravata, astenia, malessere, sete	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
	Edema della laringe, angioedema, orticaria	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore mammario, disfunzione erettile	Non comune
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale, vaneggiamento, depersonalizzazione, agitazione, insonnia, nervosismo	Non comune

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa..

Gravidanza Non esistono dati sufficienti sull’uso del paracalcitolo nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo. Paracalcitolo non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione se interrompere l’allattamento o se interrompere la terapia con paracalcitolo deve essere presa valutando sia il beneficio dell’allattamento per il neonato sia il beneficio della terapia a base di paracalcitolo per la donna.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Paracalcitolo SUN 2 mcg /ml: Un ml di soluzione iniettabile contiene 2 mcg di paracalcitolo. Un flaconcino da 1 ml di soluzione iniettabile contiene 2 mcg di paracalcitolo. Paracalcitolo SUN 5 mcg /ml: Un ml di soluzione iniettabile contiene 5 mcg di paracalcitolo. Un flaconcino da 1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mcg di paracalcitolo. Un flaconcino da 2 ml di soluzione iniettabile contiene 10 mcg di paracalcitolo. Eccipienti con effetto noto: etanolo e glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo anidro Glicole propilenico Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Il sovradosaggio di paracalcitolo può determinare ipercalcemia, ipercalcinuria, iperfosfatemia ed una eccessiva soppressione del PTH (vedere paragrafo 4.4). Nel caso di sovradosaggio i segni e sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e comunicati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata. Il paracalcitolo non viene eliminato in maniera significativa mediante la dialisi. Il trattamento dei pazienti che presentano un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione del dosaggio o nell’immediata interruzione della terapia con paracalcitolo e prevede una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione degli integratori di calcio, la mobilizzazione del paziente, il controllo degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, una valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (di fondamentale importanza nei pazienti che vengono trattati con digitale) e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dialisato privo di calcio, secondo quanto consentito. Una volta che i livelli sierici di calcio sono tornati nei normali limiti, il paracalcitolo può essere somministrato nuovamente ad un dosaggio inferiore. Se si verifica un persistente e marcato aumento dei livelli di calcio sierico, deve essere tenuta in considerazione la varietà di alternative terapeutiche disponibili. Queste includono l’uso di farmaci come fosfati e corticosteroidi così come misure per indurre la diuresi. Paracalcitolo soluzione iniettabile contiene il 15% v/v di glicole propilenico come eccipiente. Sono stati riportati casi isolati di depressione del sistema nervoso centrale, emolisi ed acidosi lattica come effetto tossico associato a somministrazioni di dosi elevate di glicole propilenico. Sebbene tali effetti tossici non dovrebbero manifestarsi a seguito della somministrazione di paracalcitolo in quanto il glicole propilenico viene eliminato durante il processo di dialisi, il rischio di effetti tossici in caso di sovradosaggio deve essere comunque tenuto in considerazione.