Paracalcitolo Ac 5 mcg/ml soluzione iniettabile 1 flaconcini da 1 ml

Posologia Adulti 1) La Dose Iniziale deve essere calcolata sulla base dei livelli basali di ormone paratiroideo (PTH): La dose iniziale del paracalcitolo è basata sulla seguente formula:

Dose iniziale (microgrammi) =	livello basale di PTH intatto in pmol/l
	8

Oppure

= livello basale di PTH intatto in pg/ml

80

e somministrata come bolo endovenoso (E.V.), a giorni alterni, in ogni momento durante la dialisi. La dose massima sicura somministrata durante gli studi clinici è stata quella di 40 microgrammi. 2) Dose di titolazione Il target di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH in soggetti con insufficienza renale all’ultimo stadio sottoposti a dialisi non è più di 1,5-3 volte il limite superiore non-uremico dei soggetti normali, ossia 15,9-31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), per PTH intatto. Per raggiungere adeguati valori fisiologici è necessario un attento monitoraggio e la titolazione della dose individuale. Se si nota ipercalcemia o persistentemente aumento del prodotto corretto Ca x P, superiore a 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), il dosaggio deve essere ridotto o interrotto fino a quando questi parametri non si normalizzano. Di conseguenza, la somministrazione del paracalcitolo deve essere iniziata nuovamente a una dose inferiore. Può rendersi necessaria una riduzione delle dosi a seguito di una riduzione dei livelli di PHT in risposta alla terapia. La tabella seguente è un approccio suggerito per la titolazione della dose:

Linee guida consigliate sul dosaggio(Aggiustamenti del dosaggio ad intervalli da 2 a 4 settimane)
Livello di iPTH relativo al basale	Correzione della dose di paracalcitolo
Uguale o aumentato	Aumento da 2 a 4 microgrammi
Ridotto di < 30%
Ridotto tra ≥30% e ≤60%	Mantenere
Ridotto di >60%	Riduzione da 2 a 4 microgrammi
IPTH < 15,9 pmol/l (150pg/ml)

Una volta stabilito il dosaggio, i livelli di calcio e fosfato nel siero deve essere misurato mensilmente. La misurazione del PTH sierico è raccomandata ogni tre mesi. Durante l’aggiustamento della dose con paracalcitolo, test di laboratorio possono essere richiesti più frequentemente. Compromissione epatica Le concentrazioni di paracalcitolo non legato in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata sono simili a quelle dei soggetti sani e l’aggiustamento della dose non è necessaria in questa popolazione di pazienti. Non vi è nessuna esperienza con pazienti affetti da compromissione epatica grave. Popolazione pediatrica (0-18 anni) La sicurezza e l’efficacia di Paracalcitolo Accord nei bambini non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti al paragrafo 5.1, ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia. Anziani (>65 anni) Esiste una limitata esperienza con pazienti di 65 anni od oltre in studi clinici di fase III. In questi studi nessuna differenza di efficacia o sicurezza è stata osservata nel complesso tra i pazienti di 65 anni o più anziani e i pazienti più giovani. Modo di somministrazione Paracalcitolo Accord soluzione iniettabile è somministrato attraverso un accesso di emodialisi.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tossicità da vitamina D Ipercalcemia

L’inibizione eccessiva dell’ormone paratiroideo può risultare in un aumento dei livelli di calcio nel sangue e portare alla malattia ossea metabolica. È richiesto il monitoraggio del paziente e la titolazione della dose individualizzata per raggiungere adeguati endpoint fisiologici. Se si manifesta un’ipercalcemia clinicamente significativa e il paziente sta assumendo un farmaco legante i fosfati a base di calcio, la dose di questo farmaco deve essere ridotta o interrotta. L’ipercalcemia cronica può essere associata alla calcificazione vascolare generalizzata e ad altra calcificazione del tessuto molle. Prodotti medicinali correlati alla vitamina D o al fosfato non devono essere somministrati in concomitanza con paracalcitolo, a causa di un incrementato rischio di ipercalcemia o aumento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5). La tossicità della digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualsiasi origine, per cui bisogna fare attenzione quando la digitale viene prescritta in concomitanza con paracalcitolo (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela se paracalcitolo viene somministrato in concomitanza con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Questo prodotto medicinale contiene 35% v/v (276,15 mg/ml) di etanolo anidro (alcool). Ogni dose può contenere fino a 5,52 g e 2,21 g di etanolo anidro, rispettivamente, per il dosaggio 2 mcg/ml e 5 mcg/ml. Risulta dannoso per i soggetti che soffrono di alcolismo. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza e allattamento, bambini e gruppi ad alto rischio quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia, uno studio d’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo è stato effettuato con la formulazione in capsule. Prodotti medicinali correlati alla vitamina D o al fosfato non devono essere somministrati in concomitanza con paracalcitolo, a causa di un incrementato rischio di ipercalcemia o aumento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4). Alte dosi di preparazioni contenenti calcio o diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia. Le preparazioni contenenti alluminio (per esempio, antiacidi, farmaci leganti i fosfati) non devono essere somministrate cronicamente con prodotti medicinali a base di vitamina D, perché possono manifestarsi aumentati livelli di alluminio nel sangue e tossicità ossea da alluminio. Le preparazioni contenenti magnesio (per esempio, antiacidi) non devono essere somministrate in concomitanza con le preparazioni a base di vitamina D, perché può manifestarsi ipermagnesiemia. Ketoconazolo è noto per essere un inibitore non specifico di diversi enzimi citocromo P450. I dati disponibili in vivo e in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi responsabili del metabolismo di paracalcitolo e di altri analoghi della vitamina D. Porre cautela nel dosaggio di paracalcitolo con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato in 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica di paracalcitolo in capsule è stato studiato in soggetti sani. La concentrazione plasmatica massima (C_max) di paracalcitolo veniva minimamente influenzata mentre la curva del tempo di concentrazione (AUC_0-∞) in presenza di ketoconazolo duplicava all’incirca. L’emi-vita media di paracalcitolo era di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo contro le 9,8 ore di quando il paracalcitolo veniva somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito della somministrazione orale di paracalcitolo la massima amplificazione della AUC_∞ di paracalcitolo, dovuta all’interazione con ketoconazolo, non è probabilmente maggiore di 2 volte. La tossicità della digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualsiasi origine, per cui bisogna fare attenzione quando la digitale viene prescritta in concomitanza con paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4).

600 pazienti circa sono stati trattati con paracalcitolo in studi clinici di fase II/III/IV. In generale, il 6% dei pazienti trattati con paracalcitolo hanno riportato reazioni avverse. La più comune reazione avversa associata alla terapia con paracalcitolo è stata l’ipercalcemia, riscontrata nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di soppressione del livello di PTH e può essere minimizzata attraverso un’appropriata titolazione della dose. Le reazioni avverse almeno possibilmente correlate a paracalcitolo, sia cliniche che emerse da esami di laboratorio, sono visualizzate secondo la classificazione MedDRA per classe di sistema organo, termine preferito e frequenza. I seguenti gruppi di frequenza sono utilizzati: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Esami diagnostici	Tempo di sanguinamento prolungato, aspartato aminotransferasi aumentata, esami di laboratorio anormali, riduzione di peso	Non comune
Patologie cardiache	Arresto cardiaco, aritmia, flutter atriale	Non comune
Patologie del Sistema emolinfopoietico	Anemia, leucopenia, linfoadenopatia	Non comune
Patologie del Sistema nervoso	Cefalea, disgeusia	Comune
	Coma, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, sincope, mioclono, ipoestesia, parestesia, capogiri	Non comune
Patologie dell’occhio	Glaucoma, congiuntivite	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Disturbo dell’orecchio	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Edema polmonare, asma, dispnea, epistassi, tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Emorragia del retto, colite, diarrea, gastrite, dispepsia, disfagia, dolore addominale, stipsi, nausea, vomito, bocca secca, disturbo gastrointestinale	Non comune
	Emorragia gastrointestinale	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune
	Dermatite bollosa, alopecia, irsutismo, eruzione cutanea, iperidrosi	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, rigidità articolare, mal di schiena, contrazione muscolare, mialgia	Non comune
Disturbi endocrini	Ipoparatiroidismo	Comune
	Iperparatiroidismo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercalcemia, iperfosfatemia	Comune
	Iperkaliemia, ipocalcemia, anoressia	Non comune
Infezioni e infestazioni	Sepsi, polmonite, infezione, faringite, infezione della vagina, influenza	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Cancro della mammella	Non comune
Patologie vascolari	Ipertensione, ipotensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Alterazione dell’andatura, edema, edema periferico, dolore, dolore in sede d’iniezione, piressia, dolore toracico, condizione aggravata, astenia, malessere, sete	Non comune
Patologie del Sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
	Edema della laringe, angioedema, orticaria	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore alla mammella, disfunzione erettile	Non comune
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale, delirio, depersonalizzazione, agitazione, insonnia, nervosismo	Non comune

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non esistono dati adeguati sull’uso di paracalcitolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Paracalcitolo Accord non deve essere usato in gravidanza se non effettivamente necessario. Allattamento Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di paracalcitolo o dei suoi metaboliti nel latte materno in piccole quantità. La decisione di continuare e/o interrompere l’allattamento o di continuare e/o interrompere la terapia con paricalcitolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento del bambino e il beneficio della terapia con paracalcitolo della donna.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere la fiala/il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

2 mcg/ml: ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 microgrammi di paracalcitolo. 5 mcg/ml: ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 microgrammi di paracalcitolo. 2 mcg/ml, 1 ml: ogni flaconcino da 1ml contiene 2 microgrammi di paracalcitolo. 5 mcg/ml, 1 ml: ogni fiala da 1 ml contiene 5 microgrammi di paracalcitolo. 5 mcg/ml, 2 ml: ogni fiala da 2 ml contiene 10 microgrammi di paracalcitolo. 5 mcg/ml, 1 ml: ogni flaconcino da 1 ml contiene 5 microgrammi di paracalcitolo. 5 mcg/ml, 2 ml: ogni flaconcino da 2 ml contiene 10 microgrammi di paracalcitolo. Eccipienti con effetto noto: Etanolo anidro 35% v/v (276,15 mg/ml) e propilenglicole 30% v/v (310,8 mg/ml) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo anidro Propilenglicole Acqua per preparazioni iniettabili

Nessun caso di sovradosaggio è stato segnalato. Il sovradosaggio di paracalcitolo può portare a ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatiemia e soppressione eccessiva di PTH (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio, i segni e i sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e segnalati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata. Paracalcitolo non è significativamente rimosso attraverso la dialisi. Il trattamento dei pazienti con ipercalcemia clinicamente rilevante consiste nell’immediata riduzione della dose o interruzione della terapia con paracalcitolo e include una dieta a basso contenuto di calcio, l’eliminazione di integratori di calcio, mobilizzazione del paziente, attenzione agli sbilanci dei fluidi ed elettroliti, valutazione di anormalità elettrocardiografiche (critico nei pazienti che assumono la digitale) ed emodialisi o dialisi peritoneale con il dializzato privo di calcio, secondo quanto garantito. Non appena i livelli sierici di calcio ritornano entro i limiti normali, paracalcitolo può essere somministrato nuovamente a una dose inferiore. Se si manifestano livelli sierici di calcio marcatamente elevati e persistenti esistono una varietà di alternative terapeutiche che possono essere considerate. Queste includono l’uso di farmaci quali i fosfati e i corticosteroidi, così come misure per indurre la diuresi. Paracalcitolo Accord soluzione iniettabile contiene 30% v/v di propilenglicole come eccipiente. Casi isolati di depressione del Sistema Nervoso Centrale, emolisi e acidosi lattica sono stati segnalati quali effetto tossico associato alla somministrazione di propilenglicole ad alte dosi. Sebbene non sia previsto che questi effetti vengano riscontrati con la somministrazione di paracalcitolo, in quanto il propilenglicole viene eliminato durante il processo di dialisi, il rischio di effetto tossico in situazioni di sovradosaggio deve essere tenuto in considerazione.