Paclitaxel Acc 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 150 mg/25 ml

Posologia Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici (vedere paragrafo 6.6). Prima del trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia 6 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione, tutti i pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H2-antagonisti, per es.:

Medicinale	Dose	Somministrazione prima di Paclitaxel Accord Healthcare Italia
Desametasone	20 mg p.o. o e.v.	Circa 12 e 6 ore per la somministrazione orale e 30-60 minuti min per la somministrazione e.v.
Difenidramina**	50 mg e.v.	Da 30 a 60 min
Cimetidina o ranitidina	300 mg e.v.	Da 30 a 60 min
	50 mg e.v.

*8-20 mg per i pazienti con KS ** o un antistaminico equivalente, per es. clorfeniramina Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano sotto esame altri schemi terapeutici, si raccomanda il trattamento combinato di Paclitaxel Accord Healthcare Italia e cisplatino. In base alla durata dell'infusione, sono raccomandati due differenti dosaggi di Paclitaxel Accord Healthcare Italia: paclitaxel 175 mg/m² per via endovenosa somministrato in 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², ogni 3 settimane, oppure paclitaxel 135 mg/m² in infusione della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra ogni ciclo (vedere paragrafo 5.1.). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di Paclitaxel Accord Healthcare Italia è di 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario: la dose raccomandata di Paclitaxel Accord Healthcare Italia è di 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, ogni 3 settimane per 4 cicli, dopo la terapia con AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario: se usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), Paclitaxel Accord Healthcare Italia va somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di Paclitaxel Accord Healthcare Italia è di 220 mg/m², somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se usato in combinazione con trastuzumab, la dose di Paclitaxel Accord Healthcare Italia raccomandata è di 175 mg/m², somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafo 5.1). L'infusione di Paclitaxel Accord Healthcare Italia può essere iniziata il giorno dopo la prima dose di trastuzumab o subito dopo le dosi successive di trastuzumab, a condizione che la precedente dose di trastuzumab sia stata ben tollerata (per quanto riguarda i dettagli relativi alla posologia del trastuzumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Herceptin). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario: la dose raccomandata di Paclitaxel Accord Healthcare Italia è di 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (NSCLC): la dose raccomandata di Paclitaxel Accord Healthcare Italia è di 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, seguita da una dose di cisplatino di 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del SK correlato all’AIDS: la dose raccomandata di Paclitaxel Accord Healthcare Italia è di 100 mg/m², somministrata come infusione endovenosa nell’arco di 3 ore ogni 2 settimane. Le successive dosi di Paclitaxel Accord Healthcare Italia vanno somministrate in base della tolleranza individuale del paziente.Il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia non deve essere ripetuto fino a quando il numero dei granulociti neutrofili non sia ≥1.500/mm³ (≥1.000/mm³ nei pazienti con SK) e quello delle piastrine non sia ≥100.000/mm³ (≥75.000/mm³ nei pazienti con SK). Nei pazienti che manifestano neutropenia grave (neutrofili <500/mm³ per ≥7 giorni) o neuropatia periferica grave, la dose dei cicli successivi deve essere ridotta del 20% (del 25% nei pazienti con SK) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti affetti da compromissione epatica: non sono disponibili dati sufficienti per poter raccomandare modificazioni posologiche nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con Paclitaxel Accord Healthcare Italia. Popolazione pediatrica L’uso di Paclitaxel Accord Healthcare Italia non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia. Metodo di somministrazione Precauzioni che devono essere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6) e deve essere somministrato solo per via endovenosa. Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere somministrato per via endovenosa attraverso un filtro in linea con una membrana a micropori di diametro ≤0,22 mcm (vedere paragrafo 6.6).

Paclitaxel Accord Healthcare Italia è controindicato nei pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, in particolare all'olio di ricino polietossilato 35 (vedere paragrafo 4.4). Paclitaxel Accord Healthcare Italia non deve essere usato in pazienti con un numero basale di neutrofili <1.500/mm³ (<1.000/mm³ nei pazienti con SK) all’inizio della terapia. Paclitaxel Accord Healthcare Italia è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6). Nell’SK, Paclitaxel Accord Healthcare Italia è controindicato anche nei pazienti con infezioni concomitanti gravi e non controllate.

Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso dei chemioterapici contro il cancro. Potendosi verificare reazioni gravi di ipersensibilità, occorre disporre di adeguate attrezzature per la terapia di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H₂-antagonisti (vedere paragrafo 4.2). Considerato il rischio di stravaso, è raccomandato un attento monitoraggio del sito d’infusione per possibile infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. Se usato in combinazione, Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere somministrato prima del cisplatino (vedere paragrafo 4.5). Reazioni significative di ipersensibilità, caratterizzate da dispnea e ipotensione che necessitano di un trattamento, angioedema e orticaria generalizzata sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con Paclitaxel Accord Healthcare Italia dopo adeguato pretrattamento. Queste reazioni sono probabilmente mediate dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità occorre sospendere immediatamente l'infusione di Paclitaxel Accord Healthcare Italia e iniziare la terapia sintomatica; il paziente non deve essere riesposto al farmaco. La depressione midollare (principalmente la neutropenia) costituisce la tossicità dose-limitante. Durante il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere istituito un monitoraggio con esami emocromocitometrici frequenti. Il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia non deve essere ripetuto fino a quando il numero dei granulociti neutrofili non sia tornato ≥1.500/mm³ (≥1.000/mm³ nei pazienti con SK) e quello delle piastrine non sia tornato ≥ 100.000/mm³ (≥75.000/mm³ nei pazienti con SK). Nello studio clinico condotto sull’SK, la maggior parte dei pazienti veniva trattata con il fattore stimolante la crescita delle colonie di granulociti (G-CSF). I pazienti con compromissione epatica possono avere un maggior rischio di tossicità, soprattutto per quanto riguarda la mielosoppressione di grado 3-4. Non vi sono evidenze di un aumento della tossicità di Paclitaxel Accord Healthcare Italia dopo somministrazione come infusione di 3 ore in pazienti con insufficienza epatica lieve. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica da moderata a grave si può osservare un aumento della mielosoppressione dopo somministrazione di Paclitaxel Accord Healthcare Italia in infusione prolungata. I pazienti devono essere monitorati da vicino per rilevare l’eventuale sviluppo di mielosoppressione grave (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati sufficienti per poter raccomandare modificazioni posologiche nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con grave colestasi basale. I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con Paclitaxel Accord Healthcare Italia. Anomalie gravi della conduzione cardiaca sono state riportate raramente con Paclitaxel Accord Healthcare Italia in monoterapia. Se durante la somministrazione di Paclitaxel Accord Healthcare Italia il paziente sviluppa anomalie significative della conduzione cardiaca, si deve istituire una terapia appropriata, e durante le successive somministrazioni di Paclitaxel Accord Healthcare Italia si deve attuare un monitoraggio cardiaco continuo. Durante la somministrazione di Paclitaxel Accord Healthcare Italia sono state osservate ipotensione, ipertensione e bradicardia; i pazienti sono di solito asintomatici e in genere non richiedono alcun trattamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente i parametri vitali, soprattutto nel corso della prima ora dell'infusione. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati con maggiore frequenza nei pazienti con NSCLC che nelle donne con carcinoma mammario od ovarico. Nello studio clinico sull’SK correlato all’AIDS è stato riscontrato un solo caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel. Quando si usa Paclitaxel Accord Healthcare Italia in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico, occorre considerare con grande attenzione il monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti idonei al trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia in queste terapie combinate devono essere sottoposti a una valutazione cardiaca iniziale, comprendente anamnesi, esame obiettivo, ECG, ecocardiogramma e/o scintigrafia MUGA. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata nel corso del trattamento (per es., ogni 3 mesi). Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca. Per decidere la frequenza con cui esaminare la funzione ventricolare, il medico curante deve valutare attentamente la dose cumulativa (mg/m²) di antracicline somministrata. Quando i test indicano un deterioramento, sia pure asintomatico, della funzionalità cardiaca, il medico curante deve valutare con gran cura i vantaggi clinici della prosecuzione della terapia rispetto alla possibilità che essa produca danni cardiaci, compresi quelli potenzialmente irreversibili. Se si prosegue il trattamento, occorre aumentare la frequenza del monitoraggio della funzione cardiaca (per es., ogni 1-2 cicli). Per maggiori dettagli, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Herceptin o doxorubicina. Sebbene spesso si verifichi una neuropatia periferica, raramente si sviluppano sintomi gravi. Nei casi gravi, si raccomanda di ridurre del 20% (del 25% nei pazienti con SK) la dose di Paclitaxel Accord Healthcare Italia in tutti i cicli successivi. Nei pazienti con NSCLC e nelle donne con carcinoma ovarico in terapia di prima linea, la somministrazione di paclitaxel in infusione della durata di 3 ore in combinazione con cisplatino ha avuto quale conseguenza un’incidenza di neurotossicità grave superiore a quella osservata con paclitaxel o con la ciclofosfamide in monoterapia, seguiti dal cisplatino. Si deve usare una particolare cautela per evitare la somministrazione endoarteriosa di Paclitaxel Accord Healthcare Italia, perché in studi di tolleranza locale condotti su animali sono state osservate reazioni tissutali gravi in seguito a somministrazione endoarteriosa. La combinazione di Paclitaxel Accord Healthcare Italia e radioterapia del polmone, indipendentemente dal loro ordine cronologico, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. Dal momento che Paclitaxel Accord Healthcare Italia concentrato per soluzione per infusione contiene etanolo anidro (391 mg/ml), si deve prendere in considerazione la possibilità di effetti sul SNC e di altro tipo. Paclitaxel Accord Healthcare Italia concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossietilato, che può causare reazioni allergiche gravi. Raramente è stata riportata colite pseudomembranosa, inclusi casi verificatisi in pazienti non trattati contemporaneamente con antibiotici. Questa reazione va tenuta presente nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente che si verificano durante o subito dopo il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia. Nei pazienti con SK, la mucosite grave è rara. Se dovessero verificarsi reazioni gravi, si deve ridurre del 25% la dose di Paclitaxel Accord Healthcare Italia. Il paclitaxel ha dimostrato di essere teratogeno, embriotossico e mutageno in diversi modelli sperimentali. Per questo motivo, le donne e gli uomini in età fertile e sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a sei mesi dopo (vedere paragrafo 4.6). La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori con positività per i recettori ormonali.

Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, il regime di somministrazione consigliato per Paclitaxel Accord Healthcare Italia è che esso preceda il cisplatino. Se si somministra il paclitaxel prima del cisplatino, il suo profilo di sicurezza è sovrapponibile a quello riportato per l'impiego in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato invece somministrato dopo il cisplatino, i pazienti hanno mostrato una mielodepressione più profonda e una diminuzione di circa il 20% della sua clearance. Le pazienti con neoplasie ginecologiche trattate con Paclitaxel Accord Healthcare Italia e cisplatino possono avere un più elevato rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con il solo cisplatino. Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando il paclitaxel e la doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, nel trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, in assenza di uno studio di interazione farmaco-farmaco PK, si deve procedere con cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con farmaci che inibiscono sia il CYP2C8 che il CYP3A4 (per es.: ketoconazolo e altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) poiché la tossicità del paclitaxel può essere aumentata a causa della maggior esposizione a paclitaxel. La somministrazione di paclitaxel in concomitanza con farmaci noti per indurre sia CYP2C8 che CYP3A4 (per es.: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandata perché l'efficacia può essere compromessa a causa di una minor esposizione al paclitaxel. Studi condotti in pazienti con SK che assumevano in concomitanza diversi altri farmaci indicano che la clearance sistemica del paclitaxel sia significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non sono disponibili informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Di conseguenza, Paclitaxel Accord Healthcare Italia deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori delle proteasi quale terapia concomitante.

Se non altrimenti specificato, quanto segue fa riferimento a un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione con SK è molto particolare, alla fine di questa sezione è presentato un capitolo speciale riguardante uno studio clinico condotto in 107 pazienti. A meno che non sia altrimenti specificato, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono in genere simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma mammario o dell’NSCLC. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall'età. Una reazione di ipersensibilità significativa con possibile esito fatale (definita quale ipotensione di grado tale da richiedere trattamento, angioedema, insufficienza respiratoria acuta tale da rendere necessario l'impiego di broncodilatatori oppure orticaria generalizzata) si è verificata in 2 pazienti (<1%). Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni lievi, principalmente vampate e rash cutanei, non hanno reso necessario alcun intervento terapeutico, né l'interruzione della terapia con il paclitaxel. La reazione avversa importante più frequente è stata la soppressione del midollo osseo. La neutropenia grave (< 500 cellule/mm≥) si è verificata nel 28% dei pazienti, peraltro non associata a episodi febbrili. Soltanto l'1% dei pazienti ha avuto neutropenia grave per ≥7 giorni. La trombocitopenia è stata riportata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir del numero di piastrine <50.000/mm³ almeno una volta nel corso dello studio. L’anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata considerata grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei casi. Incidenza e gravità dell'anemia sono correlate ai valori basali dell’emoglobina. In caso di combinazione del paclitaxel con il cisplatino, la neurotossicità, e soprattutto la neuropatia periferica, sono apparse più frequenti e più gravi con un’infusione di 175 mg/m² in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) che con un’infusione di 135 mg/m² in 24 ore (25% neuropatia periferica, 3% grave). In pazienti con NSCLC e con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore, seguito da cisplatino, è stato osservato un aumento evidente dell'incidenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo e peggiorare con la crescente esposizione al paclitaxel. In pochi casi la neuropatia periferica è stata la causa dell’interruzione del trattamento con paclitaxel. I sintomi sensitivi sono di solito migliorati o si sono risolti entro diversi mesi dall’interruzione del trattamento con paclitaxel. Preesistenti neuropatie dovute a precedenti terapie non costituiscono una controindicazione alla terapia con paclitaxel. L’artralgia o la mialgia ha colpito il 60% dei pazienti ed è stata grave nel 13% dei casi. Le reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono portare a edema localizzato, dolore, eritema e indurimento. Lo stravaso può occasionalmente causare cellulite. Sono stati descritti distacco e/o esfoliazione della cute, talvolta correlati a stravaso. Si possono osservare anche alterazioni del colore della cute. Raramente è stato riportato il ripetersi di reazioni cutanee nella sede di un precedente stravaso in seguito alla somministrazione di paclitaxel in un sito differente (cosiddetto “recall”). Non si conosce per ora un trattamento specifico delle reazioni da stravaso. In alcuni casi, l’insorgenza di reazione al sito di iniezione è stata osservata durante un’infusione prolungata o meno da una settimana a 10 giorni dopo. Alopecia: È stata osservata alopecia nel 87% dei pazienti con esordio improvviso. La pronunciata perdita di capelli ≥ 50% è attesa per la maggior parte dei pazienti che hanno manifestato alopecia. È stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multi-organo. La tabella che segue elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia come infusione della durata di 3 ore nel trattamento della malattia metastatica (812 pazienti trattati in studi clinici), secondo quanto riportato nel corso della sorveglianza postmarketing* sul paclitaxel. La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito è definita usando la convenzione seguente. Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per Organi e Sistemi	Frequenza/reazioni avverse
Infezioni e infestazioni:	Molto comuni: infezioni (soprattutto delle vie urinarie o delle vie respiratorie superiori), con casi descritti di esito fatale
	Non comuni: shock settico
	Rari*: sepsi, peritonite, polmonite
	Molto rari*: colite pseudomembranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico:	Molto comuni: mielosoppressione, neutropenia, anemia, piastrinopenia, leucopenia, emorragie
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto rari*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplasica
	Non nota: coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario:	Molto comuni: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente vampate ed eruzioni cutanee eccessive)
	Non comuni: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (per es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolori addominali, dolori alle estremità, sudorazione profusa e ipertensione)
	Rari*: reazioni anafilattiche
	Molto rari*: shock anafilattico
	Non nota: broncospasmo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	Rari*: disidratazione
	Molto rari*: anoressia
	Non nota*: sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichici:	Molto rari*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso:	Molto comuni: neurotossicità (soprattutto neuropatia periferica)
	Rari*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto rari*: grande male, neuropatia autonomica (con conseguenti ileo paralitico e ipotensione ortostatica), encefalopatia, convulsioni, capogiri, atassia, cefalea
Patologie dell’occhio:	Molto rari*: disturbi a carico de+l nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
	Non nota*: edema maculare, fotopsia, mosche volanti
Patologie dell'orecchio e del labirinto:	Molto rari*: perdita dell'udito, ototossicità, tinnito, vertigini
Patologie cardiache:	Comuni: bradicardia
	Non comuni: infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo
	Rari: insufficienza cardiaca
	Molto rari*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari:	Molto comuni: ipotensione
	Non comune: trombosi, ipertensione, tromboflebite
	Molto rari*: shock
	Non nota*: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rari*: insufficienza respiratoria, embolia polmonare, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, dispnea, versamento pleurico
	Molto rari*: tosse
Patologie gastrointestinali:	Molto comuni: diarrea, vomito, nausea
	Rari*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto rari*: trombosi mesenterica, colite neutropenica, ascite, esofagite, stipsi
Patologie epatobiliari:	Molto rari*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (per entrambe sono stati riportati casi con esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Molto comuni: alopecia
	Comuni: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Rari*: prurito, rash, eritema
	Molto rari*: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (i pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi con una protezione solare)
	Non nota*: sclerodermia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:	Molto comuni: artralgia, mialgia
	Non nota*: lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	Molto comuni: infiammazione delle mucose
	Comuni: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema, dolore, eritema e indurimento localizzati; talvolta lo stravaso può dare origine a cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea)
	Rari*: piressia, astenia, edema, sensazione generale di malessere
Esami diagnostici:	Comuni: aumento grave di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina
	Non comuni: aumento grave della bilirubina sierica
	Rari*: aumento della creatinina sierica

*come segnalato durante la sorveglianza post-marketing Pazienti affette da carcinoma mammario trattate con paclitaxel come terapia adiuvante dopo la terapia con AC hanno presentato maggiori tossicità neurosensoriali, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea rispetto alle pazienti trattate soltanto con AC. Tuttavia, la frequenza di questi eventi è stata sovrapponibile a quella osservata con l'uso del paclitaxel in monoterapia, come sopra riportato. Trattamento combinato Quanto segue si riferisce a due studi clinici principali con chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti), a due studi clinici di fase III con trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico, di cui uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti) e l'altro quella con trastuzumab (analisi pianificata del sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento dell’NSCLC in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato come infusione di 3 ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino, rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con l'infusione di 3 ore di paclitaxel seguita da cisplatino, rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario metastatico, con la somministrazione di paclitaxel (220 mg/m²) come infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²), sono stati riportati con maggiore frequenza e gravità neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con il regime paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati riportati con minor frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L'uso di corticosteroidi può aver contribuito a ridurre la frequenza e la gravità di nausea e vomito nel braccio trattato con paclitaxel/doxorubicina.In seguito alla somministrazione di paclitaxel come infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico, i seguenti eventi (indipendentemente dal rapporto con il paclitaxel o il trastuzumab) sono stati riportati più frequentemente che non con il paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs. 1%), infezioni (46% vs. 27%), brividi (42% vs. 4%), febbre (47% vs. 23%), tosse (42% vs. 22%), eruzione cutanea (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tachicardia (12% vs. 4%), diarrea (45% vs. 30%), ipertensione (11% vs. 3%), epistassi (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), lesioni accidentali (13% vs. 3%), insonnia (25% vs. 13%), rinite (22% vs. 5%), sinusite (21% vs. 7%) e reazione nel sito di iniezione (7% vs. 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all'incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/trastuzumab, rispetto al paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab o con paclitaxel in monoterapia. In caso di somministrazione di doxorubicina in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico mammario, sono state osservate anomalie della contrazione cardiaca (riduzione ≥ 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) nel 15% delle pazienti, rispetto al 10% con il trattamento standard FAC. L’insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell'1% dei casi in entrambi i bracci di trattamento (quello con paclitaxel/doxorubicina e quello con la terapia standard FAC). La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e della gravità della disfunzione cardiaca, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (classi NYHA I/II 10% vs. 0%; classi NYHA III/IV 2% vs. 1%), e raramente è stata associata a morte (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto a un appropriato trattamento medico. La polmonite da radiazioni è stata descritta in pazienti contemporaneamente sottoposte a radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla base di uno studio clinico che ha incluso 107 pazienti, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati, ad eccezione di quelli ematologici ed epatici (vedi oltre), sono generalmente simili tanto nei soggetti trattati per SK quanto in quelli trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tipi di tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielodepressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Nel corso del primo ciclo di trattamento, si è verificata neutropenia grave (<500 cellule/mm³) nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La neutropenia ha avuto una durata di oltre 7 giorni nel 41% dei casi, perdurando per 30-35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, essa si è risolta entro 35 giorni. L'incidenza della neutropenia di IV grado di durata ≥7 giorni è stata del 22%. La neutropenia febbrile correlata al paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti e nell'1,3% dei cicli di trattamento. Durante la somministrazione del paclitaxel sono stati osservati 3 episodi settici (2,8%) correlati al farmaco, che sono risultati fatali. La piastrinopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata, almeno una volta durante il trattamento, una riduzione del numero di piastrine a <75.000/mm³. Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti, ma si è trattato di episodi emorragici localizzati. L’anemia (Hb <11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb <8 g/dl) nel 10% dei casi. La trasfusione di globuli rossi si è resa necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: nei pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con funzione epatica normale al basale si è registrato un aumento dei livelli ematici di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT) rispettivamente nel 28%, 43% e 44% dei casi. Per ciascuno di questi parametri gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa.

Gravidanza Vi sono dati molto limitati sull’uso del paclitaxel durante la gravidanza. Si sospetta che il paclitaxel causi anomalie congenite gravi, qualora venga somministrato durante la gravidanza. È stato dimostrato che nei conigli il paclitaxel è embriotossico e fetotossico, e che nei ratti riduce la fertilità. Al pari di altri medicinali citotossici, il paclitaxel può causare danni al feto, se somministrato durante la gravidanza. Per questo motivo Paclitaxel Accord Healthcare Italia non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Inoltre, Paclitaxel Accord Healthcare Italia non deve essere usato nelle donne in età fertile che non adottano un metodo contraccettivo efficace, a meno che la condizione clinica della madre richieda il trattamento con il paclitaxel. Le donne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia. I pazienti di sesso maschile non devono procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia. Allattamento Paclitaxel Accord Healthcare Italia è controindicato durante l’allattamento (vedere sezione 4.3). Non è noto se il paclitaxel venga escreto nel latte materno. Gli studi negli animali hanno dimostrato l’escrezione del paclitaxel nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento al seno deve essere interrotto per l’intera durata della terapia. Fertilità Il paclitaxel ha indotto infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). L’importanza di questo dato per l’uomo è sconosciuta. I pazienti di sesso maschile devono informarsi riguardo alla possibilità di crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento con Paclitaxel Accord Healthcare Italia, perché sussiste la possibilità di infertilità irreversibile.

Non conservare a temperature superiori a 25°C. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Il congelamento non influenza negativamente i flaconcini non aperti. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ciascun ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 100 ml contiene 600 mg di paclitaxel. Eccipiente(i) con effetti noti: Olio di ricino poliossietilato 35 (macrogol glicerolo ricinoleato 35) 527,0 mg/ml e etanolo anidro 391 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo anidro Olio di ricino poliossietilato (macrogol glicerolo ricinoleato)

Per il sovradosaggio di paclitaxel non esiste un antidoto noto. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato da vicino. Il trattamento deve essere mirato alle tossicità primarie menzionate, che consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. Popolazione pedriatica Il sovradosaggio in pazienti pediatrici può essere associato con la tossicità acuta da etanolo.