Odomzo 200 mg capsula rigida uso orale blister (pctfe/pvc/alu) 30x1 capsule (dose unitaria)

Odomzo deve essere prescritto solo da o sotto la supervisione di un medico specialista esperto nella gestione dell’indicazione approvata. Posologia La dose raccomandata è 200 mg di sonidegib da assumere per via orale. Il trattamento deve essere proseguito fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Modificazioni della dose per valori elevati della creatinchinasi (CK) e delle reazioni avverse correlate alla muscolatura Può essere richiesta una temporanea interruzione della dose e/o una riduzione della dose di Odomzo in seguito ad aumenti dei livelli della CK o delle reazioni avverse correlate alla muscolatura. La tabella 1 riassume le raccomandazioni per l’interruzione della dose e/o la riduzione della dose di Odomzo nella gestione degli aumenti sintomatici della CK e delle rezioni avverse correlate alla muscolatura (come mialgia, miopatia, e/o spasmi). Tabella 1 Modificazione della dose raccomandata e gestione degli aumenti sintomatici della CK e delle reazioni avverse a carico dei muscoli

Gravità dell’aumento della CK	Modificazioni della dose* e raccomandazioni per la gestione
Grado 1 [aumenti della CK >ULN - 2,5 x ULN]	• Continuare il trattamento alla stessa dose e monitorare i livelli della CK ogni settimana fino al ritorno al valore basale, e mensilmente in seguito. Monitorare l’andamento dei sintomi muscolari fino alla loro risoluzione.
	• Controllare regolarmente la funzione renale (creatinina serica) ed assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato.
Grado 2 senza compromissione renale (Cr sierica ≤ ULN) [aumenti della CK >2,5 x ULN - 5 x ULN]	• Interrompere il trattamento e monitorare i livelli della CK ogni settimana fino al ritorno al valore basale.
	• Monitorare l’andamento dei sintomi muscolari fino alla loro risoluzione. Dopo la risoluzione, riprendere il trattamento alla stessa dose ed in seguito misurare la CK mensilmente.
	• Controllare regolarmente la funzione renale (creatinina serica) ed assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato.
	• Se i sintomi si ripresentano, interrompere il trattamento fino alla risoluzione. Riprendere il trattamento con sonidegib alla dose di 200 mg a giorni alterni e seguire le stesse raccomandazioni per il monitoraggio. Se, nonostante il dosaggio a giorni alterni i sintomi persistono, occorre considerare la sospensione del trattamento.
Grado 3 o 4 senza compromissione renale (Cr sierica ≤ ULN) [Grado 3 (aumenti della CK >5 x ULN - 10 x ULN)] [Grado 4 (aumenti della CK >10 x ULN)]	• Interrompere il trattamento e monitorare i livelli della CK ogni settimana fino al ritorno al valore basale. Monitorare l’andamento dei sintomi muscolari fino alla risoluzione.
	• Controllare regolarmente la funzione renale (creatinina serica) ed assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato.
	• Se la funzione renale non è compromessa e la CK ritorna al valore basale, considerare la ripresa del trattamento alla dose di 200 mg a giorni alterni. I livelli della CK devono essere misurati ogni settimana per 2 mesi dopo la ripresa del trattamento con sonidegib, e in seguito mensilmente.
Grado 2, 3 o 4 con compromissione renale (Cr sierica > ULN)	• Se la funzione renale è compromessa, interrompere il trattamento ed assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato, e valutare altre cause secondarie di compromissione renale.
	• Monitorare i livelli della CK e di creatinina sierica ogni settimana fino al ritorno al valore basale. Monitorare l’andamento dei sintomi muscolari fino alla risoluzione.
	• Se i livelli della CK e creatinina sierica ritornano al valore basale, considerare la ripresa del trattamento alla dose di 200 mg a giorni alterni e misurare i livelli della CK una volta a settimana per 2 mesi ed in seguito mensilmente; in caso contrario, interrompere il trattamento definitivamente.

* Le suddette raccomandazioni per la modifica del dosaggio si basano sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03, elaborati dal National Cancer Institute (USA). CTCAE è una classificazione standardizzata degli eventi avversi utilizzata nella valutazione dei medicinali per la terapia antitumorale. Cr: creatinina; ULN: limite superiore della norma Altre modifiche del dosaggio La gestione delle reazioni avverse severe o non tollerabili può richiedere una temporanea interruzione della dose (con o senza una successiva riduzione) o la sospensione del trattamento. Quando è richiesta un’interruzione della dose, considerare di riprendere Odomzo alla stessa dose dopo la risoluzione della reazione avversa al grado ≤1. Se è richiesta la riduzione della dose, allora la dose deve essere ridotta a 200 mg a giorni alterni. Se la stessa reazione avversa persiste dopo il passaggio al dosaggio a giorni alterni e non migliora, considerare la sospensione del trattamento con Odomzo. A causa della lunga emivita di sonidegib, il pieno effetto di un'interruzione o di un aggiustamento della dose su diverse reazioni avverse è atteso in genere dopo alcune settimane (vedere paragrafo 5.2). Durata del trattamento Negli studi clinici, il trattamento con Odomzo è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino ad una tossicità inaccettabile. Interruzioni del trattamento fino a 3 settimane sono state permesse in base alla tollerabilità individuale. Il beneficio di un trattamento continuato deve essere valutato periodicamente, la durata ottimale della terapia varia per ogni singolo paziente. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale Sonidegib non è stato valutato in uno studio di farmacocinetica dedicato in pazienti con compromissione renale. Sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di sonidegib per via renale è trascurabile. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha rilevato che una compromissione renale lieve o moderata non ha avuto un effetto significativo sulla clearence apparente (CL/F) di sonidegib, suggerendo che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza in pazienti con compromissione renale severa. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Anziani (≥65 anni) I dati di efficacia e sicurezza in pazienti di 65 anni e oltre non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Odomzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni con carcinoma basocellulare non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Odomzo è per uso orale. Le capsule devono essere inghiottite intere. Non devono essere masticate o frantumate. Le capsule non devono essere aperte a causa del rischio di teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Odomzo deve essere assunto almeno due ore dopo un pasto ed almeno un’ora prima del pasto successivo per prevenire un aumento del rischio delle reazioni avverse dovute alla maggiore esposizione a sonidegib quando assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2). In caso di vomito durante il corso del trattamento, non è consentito assumere una nuova dose prima della successiva dose programmata. In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta appena possibile, a meno che non siano trascorse più di sei ore da quando era programmata l’assunzione; in questo caso, il paziente deve attendere ed assumere la dose successiva prevista.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Donne in età fertile che non si attengono al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Odomzo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Reazioni avverse a carico dei muscoli Nello studio registrativo di fase II, sono stati osservati spasmi muscolari, mialgie, miopatie e casi di aumento della CK. La maggior parte dei pazienti trattati con Odomzo 200 mg al giorno che hanno avuto aumenti della CK di grado 2 o superiore avevano sviluppato sintomi muscolari prima degli aumenti della CK. Per la maggior parte dei pazienti, i sintomi muscolari e gli aumenti della CK si sono risolti con una gestione appropriata. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Odomzo devono essere informati del rischio delle reazioni avverse correlate alla muscolatura, inclusa la possibilità di rabdomiolisi. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente qualsiasi dolore, indolenzimento o indebolimento muscolare di natura sconosciuta che si verificano durante il trattamento con Odomzo o se i sintomi persistono dopo l’interruzione del trattamento. I livelli della CK devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e come indicato clinicamente in seguito, ad esempio se sono segnalati sintomi correlati alla muscolatura. Se viene riscontrato un aumento clinicamente rilevante della CK, si deve valutare la funzione renale (vedere paragrafo 4.2). Devono essere seguite le linee guida per la modifica della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Deve essere presa in considerazione la gestione degli aumenti elevati della CK usando una terapia di supporto, inclusa un’adeguata idratazione, secondo gli standard locali di pratica medica e le linee guida di trattamento. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i sintomi a carico della muscolatura qualora Odomzo è usato in combinazione con alcuni medicinali che possono incrementare il rischio potenziale di tossicità muscolare (es. inibitori del CYP3A4, clorochina, idrossiclorochina, derivati dell’acido fibrico, penicillamina, zidovudina, niacina ed inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con disturbi neuromuscolari (es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale) devono essere attentamente monitorati a causa di un aumentato rischio di tossicità muscolare. Morte embriofetale o gravi malformazioni alla nascita Odomzo può causare morte embriofetale o gravi malformazioni alla nascita quando viene somministrato a donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d’azione, negli studi su animali, sonidegib ha dimostrato di essere teratogeno e fetotossico. Le donne che assumono Odomzo non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento e nei 20 mesi successivi la fine del trattamento. Criteri che definiscono una donna in età fertile Una donna in età fertile è definita nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Odomzo come una donna sessualmente matura che • ha avuto il ciclo mestruale in qualsiasi momento durante i 12 mesi consecutivi precedenti, • non ha subito un’isterectomia o un’ovariectomia bilaterale, o non ha un’insufficienza ovarica precoce permanente accertata dal punto di vista medico, • non presenta il genotipo XY, sindrome di Turner o agenesia uterina, • ha sviluppato amenorrea a seguito di una terapia antitumorale, incluso il trattamento con Odomzo. Consigli di supporto Per le donne in età fertile Odomzo è controindicato in donne in età fertile che non si attengono al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Odomzo. Una donna in età fertile deve capire che: • Odomzo espone il feto ad un rischio teratogeno. • Non deve assumere Odomzo se è in corso una gravidanza o sta pianificando una gravidanza. • Deve avere un test di gravidanza negativo, eseguito da un operatore sanitario nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento con Odomzo. • Deve avere un test di gravidanza negativo ogni mese durante il trattamento anche se è in amenorrea. • Non deve iniziare una gravidanza mentre assume Odomzo e nei 20 mesi successivi all’ultima dose assunta. • Deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci. • Deve usare 2 metodi di contraccezione raccomandati (vedere il paragrafo “Contraccezione” di seguito ed il paragrafo 4.6) mentre sta assumendo Odomzo, a meno che non si impegni a non avere rapporti sessuali (astinenza). • Deve avvertire il medico se si verifica una delle seguenti situazioni durante il trattamento o durante i 20 mesi successivi all’ultima dose assunta: - inizia una gravidanza o per qualche motivo sospetta di aver iniziato una gravidanza, o ha saltato il ciclo mestruale previsto,- ha interrotto le misure contraccettive a meno che non si impegni a non avere rapporti sessuali (astinenza), o ha bisogno di cambiare contraccettivo. • Non deve allattare mentre assume Odomzo e nei 20 mesi successivi all’ultima dose assunta. Per gli uomini Sonidegib può passare nello sperma. Per evitare una potenziale esposizione del feto durante la gravidanza, un paziente di sesso maschile deve comprendere che: • Odomzo espone il nascituro a rischio teratogeno se ha rapporti sessuali non protetti con una donna in gravidanza. • Deve sempre usare una misura contraccettiva efficace (vedere il paragrafo “Contraccezione” di seguito ed il paragrafo 4.6). • Dovrà provvedere ad informare il medico se durante il trattamento con Odomzo o nei 6 mesi successivi all’assunzione dell’ultima dose la sua partner dovesse iniziare una gravidanza. Per gli operatori sanitari Gli operatori sanitari devono informare esaustivamente i pazienti in modo che possano capire e riconoscere tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Odomzo. Contraccezione Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi raccomandati, compreso un metodo altamente efficace e un metodo di barriera, nel periodo in cui assumono Odomzo e nei 20 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 4.6).Uomini I pazienti di sesso maschile, anche quelli che hanno effettuato una vasectomia, devono usare sempre un profilattico (con spermicida, se disponibile) quando hanno un rapporto sessuale con una partner nel periodo in cui assumono Odomzo e nei 6 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Test di gravidanza Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere stabilito nei 7 giorni che precedono l’inizio del trattamento di Odomzo ed ogni mese durante il trattamento mediante un test eseguito da un operatore sanitario. I test di gravidanza devono avere una sensibilità minima di 25 mIU/ml secondo la disponibilità locale. In caso di gravidanza, il trattamento non deve essere iniziato. In caso di gravidanza avviata durante il trattamento, Odomzo deve essere sospeso immediatamente (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti che presentano amenorrea durante il trattamento con Odomzo devono continuare ad effettuare il test di gravidanza ogni mese durante il trattamento. Prescrizione e restrizioni della dispensazione per le donne in età fertile La prescrizione iniziale e la dispensazione di Odomzo devono avvenire entro 7 giorni dalla data di esecuzione di un test di gravidanza negativo. La prescrizione di Odomzo deve essere limitata a 30 giorni di trattamento, con una nuova prescrizione necessaria per la continuazione del trattamento. Materiale educazionale Come supporto a operatori sanitari e pazienti per evitare l’esposizione dell’embrione e del feto a Odomzo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà dei materiali educazionali (Programma di Prevenzione della Gravidanza di Odomzo) al fine di rafforzare le avvertenze relative ai potenziali rischi associati all’uso del medicinale. Donazione di sangue I pazienti devono essere istruiti a non donare il sangue durante il trattamento con Odomzo e per almeno 20 mesi dopo la fine del trattamento. Donazione di sperma I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento con Odomzo e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Fusione prematura delle epifisi È stata segnalata una fusione prematura delle epifisi nei pazienti pediatrici esposti agli inibitori della via di segnalazione Hedgehog (Hh). In taluni casi, la fusione è progredita dopo l'interruzione del farmaco (vedere paragrafo 4.8). Interazioni La co-somministrazione di potenti induttori di CYP (come rifampicina, carbamazepina o fenitoina) deve essere evitato, dal momento che non può essere escluso il rischio di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e dell’efficacia di sonidegib (vedere anche paragrafo 4.5). Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) I pazienti con BCC in stadio avanzato hanno un aumento del rischio di insorgenza di cuSCC. Casi di cuSCC sono stati riportati in pazienti con BCC in stadio avanzato trattati con Odomzo. Non è stato stabilito se la comparsa di cuSCC sia correlata al trattamento con Odomzo. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati di routine durante il trattamento con Odomzo, e il cuSCC deve essere trattato secondo la terapia standard. Precauzioni addizionali I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone. Ogni capsula non utilizzata alla fine del trattamento deve immediatamente essere smaltita dal paziente in conformità alla normativa locale vigente (ad esempio riportando le capsule al farmacista o al medico). Eccipienti Le capsule di Odomzo contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza totale della lattasi, o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sonidegib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e la co-somministrazione di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 può incrementare o diminuire significativamente le concentrazioni di sonidegib. Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di sonidegib In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 800 mg di sonidegib con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A, ha portato ad un aumento dell’AUC e della C_max di sonidegib rispettivamente di 2,25 volte e di 1,49 volte rispetto a sonidegib da solo. Sulla base di una simulazione, una maggiore durata dell’assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. più di 14 giorni) porterebbe ad una maggiore variazione nell’esposizione a sonidegib. Se è richiesta l’assunzione concomitante di un potente inibitore del CYP3A, la dose di sonidegib deve essere ridotta a 200 mg a giorni alterni. I potenti inibitori del CYP3A includono tra gli altri, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone. I pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse qualora uno di questi inibitori del CYP3A è co-somministrato con sonidegib. Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di sonidegib In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 800 mg di sonidegib con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A, ha portato ad una diminuzione dell’AUC e della C_max di sonidegib rispettivamente del 72% e del 54% rispetto a sonidegib da solo. La co-somministrazione di sonidegib con potenti induttori del CYP3A diminuisce la concentrazione plasmatica di sonidegib. L’assunzione concomitante di potenti induttori del CYP3A deve essere evitato; questi includono tra gli altri, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Se un potente induttore del CYP3A4 deve essere cosomministrato con sonidegib, si deve considerare un aumento della dose giornaliera di sonidegib a 400-800 mg. Sulla base dei dati di farmacocinetica questa dose di sonidegib riporta l’AUC nell’intervallo osservato in assenza di induttori, quando il trattamento concomitante con l'induttore non è più lungo di 14 giorni. Non è raccomandato un trattamento concomitante con l’induttore più a lungo perché diminuirà l’esposizione a sonidegib con una possibile compromissione dell'efficacia. Se l’assunzione del potente induttore viene interrotta, deve essere assunta nuovamente la dose di sonidegib utilizzata prima dell’inizio del trattamento con il potente induttore. I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato una variazione dell'esposizione a sonidegib (32% e 38% di diminuzione dell'AUC e della C_max) dopo la co-somministrazione di una singola dose di Odomzo 200 mg e esomeprazolo (un inibitore della pompa protonica) a 40 mg al giorno per 6 giorni in soggetti sani. Questa interazione non dovrebbe essere clinicamente significativa. Effetti di sonidegib su altri medicinali Sonidegib è un inibitore competitivo di CYP2B6 e di CYP2C9 in vitro. Tuttavia, i risultati di uno studio di interazione farmacologica nei pazienti affetti da tumore dimostrano che l'esposizione sistemica di bupropione (un substrato CYP2B6) e warfarin (un substrato CYP2C9) non è alterata quando somministrata contemporaneamente con sonidegib. Sonidegib è anche un inibitore della proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) (IC50 ≈1,5mcM). I pazienti che usano in concomitanza substrati dei trasportatori BCRP, devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse al farmaco. Devono essere evitate sostanze che sono substrati della BCRP con stretto range terapeutico (es. metotrexato, mitoxantrone, irinotecan, topotecan). Agenti che possono aumentare le reazioni avverse a carico dei muscoli A causa del sovrapporsi delle tossicità, i pazienti in trattamento con Odomzo e contemporaneamente anche con medicinali noti per aumentare il rischio di tossicità muscolare possono presentare un incremento del rischio di sviluppare reazioni avverse a carico dei muscoli. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e, in presenza di sintomi muscolari, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose. In uno studio registrativo di fase II, 12 pazienti (15,2%) trattati con Odomzo 200 mg erano contemporaneamente in trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi (9 pazienti hanno assunto pravastatina, 3 pazienti hanno assunto inibitori HMG-CoA reduttasi non-pravastatina, quali rosuvastatina e simvastatina). Di questi pazienti, 7 (58,3%) hanno avuto sintomi muscolari fino al grado 1 mentre sintomi fino al grado 3 sono stati riportati in 43 pazienti (64,1%) non in trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nessun paziente che ha assunto inibitori della HMG-CoA reduttasi ha manifestato incrementi della CK di grado 3/4, in confronto a 6 pazienti (9,0%) che non avevano assunto inibitori della HMG-CoA reduttasi. Interazioni con cibo La biodisponibilità di sonidegib è aumentata in presenza di cibo (vedere paragrafo 5.2). Odomzo deve essere assunto almeno due ore dopo un pasto ed almeno un’ora prima del pasto successivo.

Riassunto del profilo di sicurezza Lo studio registrativo di fase II ha valutato la sicurezza di Odomzo in un totale di 229 pazienti adulti con BCC localmente avanzato o metastatico. I pazienti sono stati trattati con Odomzo 200 mg al giorno (n=79) o con Odomzo 800 mg al giorno (n=150). La durata media del trattamento è stata di 11,0 mesi per i pazienti trattati con Odomzo alla dose raccomandata di 200 mg (range da 1,3 a 41,3 mesi). Tra i pazienti trattati con Odomzo 200 mg, un decesso si è verificato durante il trattamento o entro 30 giorni successivi all’ultima dose sia nel gruppo con BCC metastatico sia in quello con BCC localmente avanzato. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate nel ≥10% dei pazienti trattati con Odomzo 200 mg sono state spasmi muscolari, alopecia, disgeusia, affaticamento, nausea, dolore muscoloscheletrico, diarrea, perdita di peso, diminuzione dell’appetito, mialgia, dolore addominale, mal di testa, dolore, vomito e prurito. Le più comuni reazioni avverse di grado 3/4 che si sono manifestate nel ≥2% dei pazienti trattati con Odomzo 200 mg sono state affaticamento, perdita di peso e spasmi muscolari. Nell’ambito delle reazioni avverse riportate (Tabella 2), la frequenza è stata maggiore nei pazienti che hanno assunto Odomzo 800 mg rispetto a quelli trattati con Odomzo 200 mg, tranne che per dolore muscoloscheletrico, diarrea, dolore addominale, cefalea e prurito. Questo andamento è stato riscontrato anche per le reazioni avverse di grado 3/4 ad eccezione dell’affaticamento. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse registrate alla dose raccomandata nello studio registrativo di fase II (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) versione 18. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, quelle più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza per ogni reazione avversa è definita utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2 Reazioni avverse osservate nello studio registrativo di fase II

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza degli eventi di qualsiasi grado
Preferred term	200 mg
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito	Molto comune
Disidratazione	Comune
Patologie del sistema nervoso
Disgeusia	Molto comune
Cefalea	Molto comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	Molto comune
Diarrea	Molto comune
Dolore addominale	Molto comune
Vomito	Molto comune
Dispepsia	Comune
Stipsi	Comune
Reflusso gastroesofageo	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia	Molto comune
Prurito	Molto comune
Rash	Comune
Crescita anormale dei peli	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Spasmi muscolari	Molto comune
Dolore muscoloscheletrico	Molto comune
Mialgia	Molto comune
Miopatia [affaticamento muscolare e debolezza muscolare]	Comune
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Amenorrea*	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento	Molto comune
Dolore	Molto comune
Esami diagnostici
Perdita di peso	Molto comune
*Cinque dei 79 pazienti che hanno ricevuto Odomzo 200 mg erano donne in età fertile. L’amenorrea è stata osservata in 1 di queste pazienti (20%).

Anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti Le anomalie di laboratorio di grado 3/4 più comunemente riportate con un’incidenza di ≥ 5% in pazienti trattati con Odomzo 200 mg sono state aumento della lipasi ed aumento della CK nel sangue (Tabella 3). Tabella 3 Alterazione dei valori di laboratorio*

Test di laboratorio	Tutti i gradi di frequenza
	200 mg
Parametri ematologici
Diminuzione dell’emoglobina	Molto comune
Diminuzione della conta dei linfociti	Molto comune
Parametri biochimici
Aumento della creatinina sierica	Molto comune
Aumento della creatinfosfochinasi sierica (CK)	Molto comune
Aumento del glucosio nel sangue	Molto comune
Aumento della lipasi	Molto comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)	Molto comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi (AST)	Molto comune
Aumento dell’amilasi	Molto comune
* Sulla base del peggior valore di laboratorio osservato dopo il trattamento a prescindere dal valore basale, secondo CTCAE versione 4.03

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni avverse a carico della muscolatura tra cui l’aumento della CK La tossicità muscolare è l’effetto indesiderato clinicamente rilevante riportato più frequentemente in pazienti in trattamento con sonidegib e si ritiene che sia un effetto di classe degli inibitori della via di segnalazione di Hedgehog (Hh). Nello studio registrativo di fase II gli spasmi muscolari sono state le reazioni avverse più comuni a carico della muscolatura, e sono stati osservati in un numero inferiore di pazienti nel gruppo trattato con Odomzo 200 mg (54%) rispetto al gruppo trattato con Odomzo 800 mg (69%). Nell’8% dei pazienti che avevano assunto Odomzo 200 mg è stato riportato l’aumento di grado 3/4 della CK nel sangue. La maggior parte dei pazienti che hanno presentato incrementi della CK di grado 2 o superiore avevano sviluppato in precedenza sintomi muscolari. In questi pazienti, il tempo mediano di insorgenza dei valori di laboratorio della CK aumentati di grado 2 e superiore è stato di 12,9 settimane (range da 2 a 39 settimane) dopo l’inizio della terapia di Odomzo ed il tempo mediano di risoluzione (fino a normalizzazione o al grado 1) è stato di 12 giorni (95% CI da 8 a 14 giorni). Un paziente in trattamento con Odomzo 200 mg ha avuto sintomi muscolari, con aumento dei livelli della CK superiore a 10xULN e necessità di somministrazione endovenosa di liquidi, rispetto a 6 pazienti che avevano assunto Odomzo 800 mg. Nello studio registrativo di fase II, nessuno dei casi di rabdomiolisi riportati è stato confermato (secondo la definizione di livelli della CK aumentati >10 volte rispetto al valore pretrattamento o basale, o, se non era stato riportato un valore basale, >10x ULN con un aumento della creatinina sierica di 1,5 volte il valore pretrattamento o basale). Tuttavia, in un altro studio non principale, un caso riportato in un paziente trattato con Odomzo 800 mg è stato confermato. Amenorrea Nello studio principale di fase II, 2 (14,3%) su 14 donne in età fertile o in età fertile ma sterilizzate con l’intervento di legatura delle tube hanno sviluppato amenorrea durante il trattamento con Odomzo 200 mg o 800 mg una volta al giorno. Popolazione pediatrica La valutazione sulla sicurezza nella popolazione pediatrica si basa su dati da 16 pazienti adulti e 60 pediatrici dello studio CLDE225X2104 e 16 pazienti adulti e 2 pediatrici dello studio CLDE225C2301. La durata media dell’esposizione a sonidegib durante lo studio X2104 è stata 97 giorni (range da 34 a 511 giorni) per i pazienti adulti e 55 giorni (range da 2 a 289 giorni) per i pazienti pediatrici. La durata media dell’esposizione a sonidegib durante lo studio C2301 è stata 2,8 mesi (range da 0,4 a 33,2 mesi) per i pazienti adulti e 3,5 mesi (range da 1,3 a 5,7 mesi) per i pazienti pediatrici. La tossicità di sonidegib, secondo quanto osservato negli studi C2301 e X2104 negli adulti, è risultata in linea con quella correlata al trattamento già nota, riportata nei pazienti adulti con carcinoma basocellulare. La tossicità correlata a sonidegib, riportata nei pazienti pediatrici, era simile ai risultati riportati negli adulti, con l’eccezione di una ridotta incidenza per quanto riguarda la tossicità muscolare (es. incrementi della CK osservati nel 16,7% dei pazienti pediatrici rispetto al 50% degli adulti nello studio X2104) e l’osservazione degli effetti sullo sviluppo post-natale, soprattutto con l’esposizione prolungata (sono stati riportati casi di disturbi delle placche epifisarie delle falangi, condensazione dell’osso subcondrale del ginocchio nell’area delle cartilagini di accrescimento, disturbi della cartilagine di accrescimento femorale distale, condropatia e denti scheggiati). Fusione prematura delle epifisi Nei pazienti pediatrici trattati con sonidegib sono stati riportati tre casi (un caso di lesione della cartilagine, un caso di disturbo a carico dell’epifisi e un caso di frattura dell’epifisi) di disturbi della piastra di crescita epifisaria sonidegib non può essere accertato in modo definitivo. La fusione precoce delle epifisi è stata segnalata nei pazienti pediatrici esposti agli inibitori della via Hh (Hedgehog). Odomzo non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici come la sicurezza e l'efficacia non è stabilita in questa popolazione. Durante gli studi clinici in pazienti pediatrici trattati con sonidegib sono stati segnalati tre casi (un caso di lesione della cartilagine, un caso di disturbi a carico dell'epifisi e un caso di frattura dell'epifisi) di disturbi della piastra di crescita epifisaria, tuttavia, una correlazione causale con sonidegib non può essere accertata in modo definitivo. È stata segnalata una fusione prematura delle epifisi nei pazienti pediatrici esposti agli inibitori della via di segnalazione Hedgehog (Hh). Non usare Odomzo nei pazienti pediatrici poiché la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione non sono state dimostrate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile A causa del rischio di morte embriofetale o severe malformazioni alla nascita causate da sonidegib, le donne che assumono Odomzo non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento e nei 20 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Odomzo è controindicato in donne in età fertile che non si attengono al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Odomzo (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza o assenza di cicli mestruali Se la paziente dovesse iniziare una gravidanza, o saltasse un ciclo mestruale, o sospettasse per qualsiasi motivo di aver iniziato una gravidanza, deve informare immediatamente il medico. La mancanza persistente di mestruazioni durante il trattamento con Odomzo deve essere considerata come indicatore di gravidanza fino a valutazione e conferma da parte del medico. Contraccezione negli uomini e nelle donne Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci. Devono utilizzare due metodi contraccettivi raccomandati, tra cui un metodo altamente efficace ed un metodo di barriera durante la terapia con Odomzo e nei 20 mesi successivi all’ultima dose. Le donne in età fertile con cicli mestruali irregolari o assenti devono seguire tutte le indicazioni per una contraccezione efficace. Uomini Non è noto se sonidegib è contenuto nello sperma. Gli uomini non devono procreare o donare sperma nel periodo in cui assumono Odomzo e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Per evitare una potenziale esposizione del feto durante la gravidanza, i pazienti di sesso maschile, anche quelli che hanno avuto una vasectomia, devono usare sempre il profilattico (con spermicida, se disponibile) quando hanno rapporti sessuali con una partner mentre assumono Odomzo e nei 6 mesi successivi all’ultima dose. I seguenti sono esempi raccomandati di metodi altamente efficaci • Sterilizzazione tubarica • Vasectomia • Dispositivo intrauterino (IUD) I seguenti sono metodi di barriera raccomandati • Qualsiasi profilattico maschile (con spermicida, se disponibile) • Diaframma (con spermicida, se disponibile) Gravidanza Non sono disponibili dati relativi all’uso di sonidegib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato teratogenicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Odomzo è controindicato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sonidegib sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali gravi reazioni avverse, come lo sviluppo di gravi malformazioni correlate a sonidegib nei neonati/lattanti allattati al seno, le donne non devono allattare mentre assumono Odomzo o nei 20 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Dati provenienti da studi condotti su ratti e cani indicano che la fertilità maschile e femminile può essere irreversibilmente compromessa dal trattamento con Odomzo (vedere paragrafo 5.3). Inoltre, negli studi clinici è stata osservata amenorrea nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 4.8). Le strategie di conservazione della fertilità devono essere discusse con le donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con Odomzo.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di sonidegib (come fosfato).Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 38,6 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule Crospovidone Tipo A Lattosio monoidrato Magnesio stearato Poloxamer 188 Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Involucro delle capsule Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Biossido di titanio (E171) Inchiostro per la stampa Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520) Smalto Shellac

In studi di dose escalation, Odomzo è stato somministrato a dosi fino a 3000 mg per via orale una volta al giorno. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di eventi avversi e in tutti i casi di sovradosaggio devono essere adottate le appropriate misure di supporto.