Anomalie degli enzimi epatici e monitoraggio epatico Lomitapide può causare aumenti degli enzimi epatici, alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST], e steatosi epatica (vedere paragrafo 5.1). Non vi sono stati aumenti concomitanti o successivi di rilevanza clinica della bilirubina sierica, dell’INR (rapporto internazionale normalizzato) o della fosfatasi alcalina. Non è noto in quale misura la steatosi epatica associata a lomitapide promuova l’aumento delle aminotransferasi. Le variazioni degli enzimi epatici possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia, ma con maggiore frequenza durante la fase di aumento della dose. Sebbene non siano stati segnalati casi di disfunzione epatica (aumento delle aminotransferasi con aumento della bilirubina o del rapporto internazionale normalizzato [INR]) o di insufficienza epatica, vi sono timori che lomitapide possa indurre steatoepatite, che può progredire dopo alcuni anni in cirrosi. È improbabile che gli studi clinici a supporto della sicurezza e dell’efficacia di lomitapide in pazienti affetti da HoFH abbiano rilevato questo esito avverso a causa della loro dimensione e durata.
Monitoraggio dei test di funzionalità epatica Prima di iniziare il trattamento con Lojuxta si devono misurare ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, gamma-glutamil transferasi (gamma-GT) e albumina sierica. Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa e nei pazienti con test di funzionalità epatica anormali e persistenti non spiegati. Se i test relativi al fegato sono anormali al basale, si deve iniziare il trattamento con il medicinale dopo esami diagnostici appropriati da parte di uno specialista epatologo e dopo spiegazione e risoluzione delle anomalie basali. Durante il primo anno, si devono eseguire test relativi al fegato (ALT e AST, almeno) prima di ciascun aumento della dose o una volta al mese, secondo cosa si verifica prima. Dopo il primo anno, si devono eseguire questi test almeno ogni 3 mesi e prima di ogni aumento della dose. Ridurre la dose di Lojuxta se si osservano aumenti delle aminotransferasi e interrompere il trattamento in caso di aumenti persistenti o clinicamente significativi (vedere la Tabella 1 per raccomandazioni specifiche).
Modifiche della dose in base all’aumento delle aminotransferasi epatiche La Tabella 1 riassume le raccomandazioni relative all’adattamento posologico e al monitoraggio dei pazienti che sviluppano un aumento delle aminotransferasi durante la terapia con Lojuxta.
Tabella 1: Adattamento posologico e monitoraggio dei pazienti che presentano un aumento delle aminotransferasi ALT o AST | Raccomandazioni sul trattamento e il monitoraggio* |
≥3x e <5x il limite superiore normale (ULN) | • Confermare l’aumento ripetendo la misurazione entro una settimana. |
• Se l’aumento è confermato, ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR). |
• Ripetere i test una volta alla settimana e interrompere la somministrazione se vi sono segni di funzionalità epatica anormale (aumento della bilirubina o dell’INR), se i livelli di aminotransferasi aumentano al di sopra di 5x ULN o se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3x ULN entro approssimativamente 4 settimane. Inviare a un epatologo per ulteriori esami diagnostici i pazienti con aumenti persistenti delle aminotransferasi 3x ULN. |
• Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3x ULN, si consideri di ridurre la dose e di monitorare più frequentemente i test relativi al fegato. |
≥5x ULN | • Ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR). Se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3x ULN entro approssimativamente 4 settimane, inviare il paziente e a un epatologo per ulteriori esami diagnostici. |
• Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3x ULN, ridurre la dose e monitorare più frequentemente i test relativi al fegato. |
*Raccomandazioni basate su un ULN di approssimativamente 30-40 unità internazionali/L. Se l’aumento delle aminotransferasi è accompagnato da sintomi clinici di danno epatico (come nausea, vomito, dolore addominale, febbre, ittero, letargia, sintomi simil-influenzali), aumenti della bilirubina ≥2x ULN o malattia epatica attiva, interrompere il trattamento con Lojuxta e inviare il paziente a un epatologo per ulteriori esami diagnostici. La reintroduzione del trattamento può essere presa in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi associati alla potenziale malattia epatica.
Steatosi epatica e rischio di malattia epatica progressiva Coerentemente al meccanismo d’azione di lomitapide, la maggior parte dei pazienti trattati presenta aumenti del contenuto epatico di grassi. In uno studio in aperto di fase III, 18 pazienti su 23 affetti da HoFH hanno sviluppato steatosi epatica (grasso epatico >5,56%) misurata mediante spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (MRS) (vedere paragrafo 5.1). L’aumento mediano assoluto del grasso epatico è stato del 6% sia dopo 26 sia dopo 78 settimane di trattamento, rispetto all’1% al basale, misurato mediante MRS. La steatosi epatica è un fattore di rischio della malattia epatica progressiva che include steatoepatite e cirrosi. Le conseguenze a lungo termine della steatosi epatica associata al trattamento con lomitapide sono sconosciute. I dati clinici suggeriscono che l’accumulo epatico di grassi sia reversibile dopo interruzione del trattamento con Lojuxta ma non è noto se restino sequele istologiche, specialmente dopo l’uso a lungo termine.
Monitoraggio per la malattia epatica progressiva Uno screening regolare della steatoepatite/fibrosi deve essere effettuato al basale e su base annuale mediante le seguenti valutazioni con diagnostica per immagini e biomarcatori: • Diagnostica per immagini dell’elasticità tissutale, ad es. Fibroscan, ARFI (
acoustic radiation force impulse) o elastografia a risonanza magnetica (RM) • Gamma-GT e albumina sierica per rilevare possibili lesioni epatiche • Almeno un marcatore per ciascuna delle seguenti categorie: • proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), frammento di CK-18, NashTest (infiammazione epatica) • test ELF (Enhanced Liver Fibrosis), fibrometro, rapporto AST/ALT, punteggio Fib-4, Fibrotest (fibrosi epatica) Per l’esecuzione di questi test e la loro interpretazione è necessaria la collaborazione tra il medico e lo specialista epatologo. Per i pazienti che presentano risultati che suggeriscono la presenza di steatoepatite o fibrosi deve essere presa in considerazione l’esecuzione di una biopsia epatica. Se un paziente presenta una steatoepatite o una fibrosi comprovata da biopsia, il rapporto rischi-benefici deve essere rivalutato e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.
Disidratazione Fra i pazienti trattati con lomitapide sono stati segnalati casi post-marketing di disidratazione e ricovero ospedaliero. È necessario avvertire i pazienti trattati con lomitapide del potenziale rischio di disidratazione legato a reazioni avverse a carico dell’apparato gastrointestinale e adottare misure precauzionali per evitare la deplezione di liquidi.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 Lomitapide è un substrato sensibile al metabolismo del CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide, e gli inibitori forti aumentano tale esposizione all’incirca di 27 volte. L’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e di Lojuxta è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Negli studi clinici su lomitapide, un paziente affetto da HoFH ha sviluppato un aumento marcato delle aminotransferasi (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) nei giorni successivi all’avvio di un trattamento con il forte inibitore del CYP3A4 claritromicina. Se il trattamento con inibitori moderati o forti del CYP3A4 non può essere evitato, l’assunzione di Lojuxta deve essere interrotta. Ci si aspetta un aumento dell’esposizione a lomitapide durante la somministrazione contemporanea di inibitori deboli del CYP3A4. In caso di somministrazione con atorvastatina, la dose di Lojuxta deve essere assunta a distanza di 12 ore o dimezzata (vedere paragrafo 4.2). La dose di Lojuxta deve essere somministrata a distanza di 12 ore da qualsiasi altro inibitore debole del CYP3A4.
Uso concomitante di induttori del CYP3A4 Ci si aspetta che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entità del metabolismo di lomitapide. Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in modo dipendente dal tempo e possono impiegare almeno 2 settimane a raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Viceversa, al momento dell’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per diminuire. Ci si aspetta che la co-somministrazione di un induttore del CYP3A4 riduca l’effetto di lomitapide. Qualsiasi impatto sull’efficacia è probabilmente variabile. Quando si somministrano insieme induttori del CYP3A4 (come aminoglutetimide, nafcillina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, fenobarbital, rifampina, carbamazepina, pioglitazone, glucocorticoidi, modafinil e fenitoina) e Lojuxta, si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l’efficacia. L’uso dell’iperico insieme a Lojuxta deve essere evitato. Se si prevede un uso cronico dell’induttore del CYP3A4, si raccomanda di aumentare la frequenza della valutazione del colesterolo LDL durante l’uso concomitante e di aumentare la dose di Lojuxta per garantire il mantenimento del livello desiderato di efficacia. Alla sospensione dell’induttore del CYP3A4, deve essere presa in considerazione la possibilità di aumento dell’esposizione e può essere necessario ridurre la dose di Lojuxta.
Uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (“statine”) Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine. I pazienti che ricevono Lojuxta come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati per eventuali eventi indesiderati associati all’uso di dosi elevate di statine. Le statine causano occasionalmente miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e provocare la morte. Tutti i pazienti che assumono lomitapide oltre a una statina devono essere avvisati dei possibili maggiori rischi di miopatia e motivati a segnalare immediatamente eventuali dolori, sensibilità o debolezze muscolari inspiegate. Dosi di simvastatina >40 mg non devono essere usate insieme a Lojuxta (vedere paragrafo 4.3).
Succo di pompelmo Il succo di pompelmo deve essere eliminato dalla dieta quando i pazienti sono trattati con Lojuxta.
Rischio di anticoagulazione sovraterapeutica o sottoterapeutica con anticoagulanti a base di cumarina Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Aumenti della dose di Lojuxta possono causare un’anticoagulazione sovraterapeutica e riduzioni della dose possono causare un’anticoagulazione sottoterapeutica. La difficoltà di controllare l’INR ha contribuito all’interruzione precoce dello studio di fase III per uno dei cinque pazienti che assumevano in concomitanza warfarin. I pazienti che assumono warfarin devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare dell’INR, specialmente dopo eventuali variazioni della dose di Lojuxta. La dose di warfarin deve essere aggiustata se indicato clinicamente.
Assunzione di alcol L’alcol può aumentare i livelli di grasso epatico e indurre o esacerbare danni epatici. Nello studio di fase III, 3 pazienti su 4 con aumenti dell’ALT >5x ULN hanno riferito un consumo di alcol superiore ai limiti raccomandati nel protocollo. L’assunzione di alcol durante il trattamento con lomitapide non è raccomandata.
Agenti epatotossici Si deve prestare attenzione quando Lojuxta è usato insieme ad altri medicinali noti per avere un potenziale effetto epatotossico, come isotretinoina, amiodarone, paracetamolo (>4 g/giorno per ≥3 giorni/settimana), metotrexato, tetracicline e tamoxifene. L’effetto della somministrazione concomitante di lomitapide con altri medicinali epatotossici è sconosciuto. Può essere giustificato un monitoraggio più frequente dei test relativi al fegato.
Ridotto assorbimento di vitamine liposolubili e acidi grassi sierici Poiché il suo meccanismo d’azione si esplica nell’intestino tenue, lomitapide può ridurre l’assorbimento di sostanze nutritive liposolubili. Nello studio di fase III, ai pazienti sono stati forniti integratori alimentari di vitamina E, acido linoleico, ALA, EPA e DHA. In questo studio, i livelli mediani nel siero di vitamina E, ALA, acido linoleico, EPA, DHA e acido arachidonico si sono ridotti dal basale alla settimana 26 ma sono rimasti al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di riferimento. Non sono state osservate conseguenze cliniche avverse di queste riduzioni in caso di trattamento con lomitapide di una durata fino a 78 settimane. I pazienti trattati con Lojuxta devono assumere integratori alimentari che contengano 400 unità internazionali di vitamina E e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 210 mg di ALA, 110 mg di EPA e 80 mg di DHA.
Misure contraccettive nelle donne in età fertile Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace. Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvisate di una possibile riduzione dell’efficacia dovuta a diarrea e/o vomito (vedere paragrafo 4.5). I contraccettivi orali contenenti estrogeni sono deboli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). Alle pazienti deve essere consigliato di contattare immediatamente il proprio medico e di interrompere l’assunzione di Lojuxta in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Lattosio Lojuxta contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.