1. Indicazioni terapeutiche
Limbitryl è indicato nel trattamento di tutti gli stati depressivi con componente ansiosa, ivi incluse le frequenti forme “mascherate”. Le indicazioni di Limbitryl comprendono perciò i seguenti disturbi funzionali, nella misura in cui essi sono realmente di origine depressiva. Manifestazioni psichiche della sindrome depressiva: distimia, ansia, agitazione, tensione, apatia, perdita di interesse. Disturbi gastro-intestinali e cardio respiratori di origine depressiva: anoressia, sensazione di bolo faringeo, spasmi addominali, dolori epigastrici, dolori puntori in regione precordiale, disturbi pseudo-anginosi, fame d’aria. Sindrome d’esaurimento a carattere depressivo nella donna: dolori lombari, irritabilità, stanchezza, tremori, agitazione. Disturbi genito-urinari di origine depressiva. Cefalee di origine depressiva. Disturbi del sonno di origine depressiva.
2. Posologia
Posologia La posologia di Limbitryl 12,5/5 è di 2-6 capsule al giorno, secondo le esigenze dei singoli casi. Iniziare il trattamento con una capsula al mattino ed una alla sera. Somministrare sempre la dose principale la sera. La posologia di Limbitryl 25/10 varia secondo le esigenze dei singoli casi. Questa posologia sarà di preferenza progressiva. La dose terapeutica media è di 3 capsule di Limbitryl 25/10 al giorno. Anziani Nei pazienti anziani può essere opportuna la somministrazione della forma a dosaggio più basso, cioè di Limbitryl 12,5/5. In seguito, la posologia potrà essere aumentata progressivamente sino a stabilire la dose ottimale ancora ben tollerata. Nel trattamento di pazienti anziani e/o debilitati così come dei pazienti con insufficienza epatica o renale la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopra indicati. Poiché il clordiazepossido è una benzodiazepina a lunga durata di azione, il paziente deve essere controllato regolarmente per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell’assunzione di Limbitryl per prevenire l’iperdosaggio da benzodiazepina dovuto ad accumulo. Bambini e adolescenti Limbitryl è controindicato nei bambini al di sotto dei 18 anni in quanto gli effetti di questo prodotto non sono stati studiati in questa fascia d'età (vedere paragrafo 4.3). Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. La durata complessiva del trattamento generalmente non dovrebbe essere superiore a 8-12 settimane, compreso un periodo di graduale riduzione. Un'estensione del trattamento oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutare con competenze specifiche le condizioni del paziente. Può essere utile informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre, è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero comparire alla sospensione di Limbitryl. Modo di somministrazione Uso orale. Da ingerire senza masticare.
3. Controindicazioni
Limbitryl è controindicato nei pazienti con: • ipersensibilità ai principi attivi (amitriptilina cloridrato e clordiazepossido) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • ipersensibilità individuale già nota a benzodiazepine o antidepressivi triciclici • glaucoma ad angolo stretto non trattato (a causa dell’azione anticolinergica dell’amitriptilina) • grave compromissione epatica o renale • miastenia grave • grave insufficienza respiratoria • sindrome da apnea notturna • insufficienza cardiaca • disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca • ipertrofia prostatica, stenosi pilorica ed altre affezioni stenosanti dell’apparato gastro-enterico e genito-urinario • intossicazione acuta da alcool, barbiturici, narcotici o altri sedativi del SNC • storia di dipendenza (alcol, farmaci o droghe) • stati di delirio acuto • atassia spinale o cerebrale. Limbitryl è inoltre controindicato: • nel periodo di recupero post-infartuale • durante il primo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • durante l’allattamento • nell’età pediatrica È controindicata, infine, la somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici con: - inibitori della monoamino ossidasi (MAO). Vedere paragrafi 4.4 e 4.5;
4. Avvertenze
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio. L’associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico ad evitare inattesi effetti indesiderati da interazione. In caso di trattamenti prolungati, sono consigliabili frequenti controlli della crasi ematica e della funzionalità epatica. In caso di trattamento contemporaneo con medicamenti a base di ormoni tiroidei, vanno sorvegliate attentamente le eventuali variazioni della pressione arteriosa e del ritmo (che possono, sia pur raramente, verificarsi anche in altri soggetti). Pertanto, per il rischio di aritmia, Limbitryl va somministrato con cautela nei soggetti ipertiroidei o in trattamento con ormoni tiroidei o preparazioni tireostatiche. In caso di simultaneo impiego di farmaci anticolinergici o simpatico-mimetici, si rende necessario uno stretto controllo medico onde poter definire una appropriata posologia. I pazienti trattati con Limbitryl o con qualsiasi altra sostanza psicoattiva dovrebbero astenersi dal consumare bevande alcoliche per tutto il tempo in cui sono sotto gli effetti del farmaco, non essendo prevedibili le reazioni individuali. Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici possono provocare modificazioni elettroencefalografiche, in particolare nei soggetti predisposti; in rari casi sono state osservate convulsioni. Pertanto, Limbitryl va somministrato con cautela nei soggetti con una storia di epilessia. Analogamente ad altri antidepressivi, Limbitryl può provocare, in presenza di stati paranoici o predeliranti, la comparsa di manifestazioni d’eccitamento. Rischio dall’uso concomitante di oppioidi: L’uso concomitante di Limbitryl ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse come Limbitryl con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Limbitryl in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Inibitori delle MAO Reazioni gravi, talvolta fatali, si sono verificate in pazienti che assumono contemporaneamente un antidepressivo triciclico con un inibitore della monoamino ossidasi, compreso l’inibitore selettivo MAO-B selegilina e l’inibitore reversibile delle MAO moclobemide. Alcuni pazienti hanno mostrato sintomi che ricordano uno stato iperserotoninergico (sindrome da serotonina). Il trattamento con amitriptilina può essere iniziato solo 14 giorni dopo che la terapia con i MAO-inibitori non selettivi irreversibili è stata interrotta e non prima di un giorno dopo che è stato interrotto il trattamento con moclobemide e/o selegilina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In rari casi, sono stati riportati effetti indesiderati (tra cui ipertensione e discinesia) con l'uso concomitante di antidepressivi triciclici e prodotti a base di Levodopa. È necessaria cautela nei pazienti in trattamento con fentanil. In pazienti che assumono medicinali contenenti fentanil può verificarsi una sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.5). Suicidio/Ideazione suicidaria La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio. Il trattamento con antidepressivi può anche aumentare lo sviluppo di ideazione suicidaria e di comportamenti suicidi. Le analisi di studi controllati hanno dimostrato che i pazienti sono a rischio più elevato all’inizio del trattamento. In particolare, sono interessati bambini ed adolescenti. Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente avvenuto miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali Limbitryl è prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. I pazienti trattati con antidepressivi devono essere strettamente sorvegliati per eventuali segni che indicano un peggioramento della loro depressione, specialmente per sintomi di comportamento suicidario come irrequietezza e/o agitazione psicomotoria. Questo è di particolare importanza nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l'insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. Anche dopo la fine della terapia, i pazienti devono essere monitorati attentamente in quanto tali sintomi possono manifestarsi come segni di astinenza da droga o primi segni premonitori di ricaduta. È necessario informare la famiglia del paziente (o chi si prende cura di loro) di questo rischio e istruirli su come trattare con sintomi sospetti. La terapia antidepressiva non è adatta a sostituire l'ospedalizzazione indicata nel rischio di autolesionismo. In particolare, quando si inizia il trattamento, deve essere prescritta la confezione più piccola di questo medicinale per ridurre il rischio di autolesionismo. Accanto alla depressione, eventuali altre diagnosi psichiatriche possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario e, quindi, le stesse precauzioni devono essere osservate come descritto per il trattamento della depressione. Esacerbazione dei sintomi schizofrenici Come con altri farmaci antidepressivi, i pazienti con psicosi schizofrenica o schizoaffettiva possono sperimentare esacerbazione dei sintomi schizofrenici quando la loro risposta emotiva depressiva viene trattata con Limbitryl. Pertanto, in questi pazienti un eventuale precedente trattamento a lungo termine con farmaci neurolettici deve essere continuato, ma occorre sempre tenere conto degli effetti cumulativi anticolinergici. Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici del clordiazepossido può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane. Dipendenza L'uso di benzodiazepine può portare alla dipendenza psicologica e fisica. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o di alcool così come nei pazienti predisposti. Una volta che la dipendenza fisica si è instaurata, una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata dai sintomi di astinenza. Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, tremore, sudorazione, ansia estrema, tensione, irrequietezza, disordini del sonno, confusione ed irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore ed al contatto fisico, allucinazioni, delirio o scosse epilettiche. A seconda della durata di azione della sostanza in questione, fenomeni di astinenza possono cominciare da poche ore ad una settimana o più dopo la sospensione del trattamento. Al fine di minimizzare il rischio di dipendenza, le benzodiazepine devono essere prescritte solo dopo attenta valutazione dell'indicazione e prese per il periodo più breve possibile (generalmente non più di quattro settimane quando usate come ipnotico, per esempio). La necessità di prosecuzione del trattamento deve essere riesaminata periodicamente. Interruzione della terapia Insonnia di rimbalzo ed ansia: All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi, che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine, ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. In rari casi, da 2 a 7 giorni dopo l'interruzione della terapia a lungo termine con antidepressivi triciclici è stata segnalata ipomania o mania. In caso si verifichino fenomeni di astinenza, sarà necessario uno stretto monitoraggio medico e il supporto del paziente.Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si deve accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8). Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamenti inappropriati ed altre alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire durante il trattamento con Limbitryl, l’uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Queste reazioni possono verificarsi più facilmente nei bambini e negli anziani. Altro - Sindrome Neurolettica Maligna In relazione alla assunzione di amitriptilina è stata riportata una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna potenzialmente rischiosa per la vita. Gruppi speciali di pazienti Anziani Nei pazienti anziani gli antidepressivi triciclici e i neurolettici devono essere somministrati con cautela. La posologia nei pazienti anziani deve essere opportunamente ridotta (vedere paragrafo 4.2). Egualmente, una dose più bassa è raccomandata per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale il dosaggio deve essere opportunamente ridotto ad evitare la comparsa di accentuate reazioni secondarie. Le benzodiazepine sono controindicate nei pazienti con compromissione epatica grave in quanto possono precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione della funzione renale il dosaggio deve essere opportunamente ridotto, al fine di evitare la comparsa di accentuate reazioni secondarie. Le benzodiazepine sono controindicate nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.3). Le benzodiazepine non sono indicate per il trattamento primario della malattia psicotica. Limbitryl deve essere usato con particolare cautela: - nei pazienti con danni cardiovascolari; - nei pazienti con una storia medica di ritenzione urinaria; - nei pazienti in stato paranoide o pre-delirante. In caso di trattamento concomitante con antidepressivi triciclici e agenti anticolinergici o agenti neurolettici, in particolare durante le calde giornate estive, è stata riportata iperpiressia. Diabete mellito Quando si trattano pazienti diabetici, l'attenzione deve essere rivolta al fatto che i livelli di glucosio nel sangue potrebbero ridursi in modo significativo a causa di Limbitryl. A causa della aumentata suscettibilità, questo prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, nei pazienti con danno cerebrale organico, con insufficienza epatica o renale o in cattive condizioni generali (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usata la dose minima efficace e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati. A causa del rischio di depressione respiratoria, si raccomanda l’impiego di una dose inferiore nel trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria cronica. I pazienti con malattia epatica grave non devono essere trattati con benzodiazepine in quanto può aumentare il rischio di encefalopatia (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda che nei pazienti che ricevono un trattamento prolungato con Limbitryl vengano regolarmente controllati la conta ematica e la funzionalità epatica. È stato riportato che gli antidepressivi triciclici - tra cui amitriptilina - possono causare cambiamenti nel ECG (prolungamento dell'intervallo QT), così come aritmia (ad esempio Torsioni di punta) e tachicardia sinusale, in particolare quando sono somministrati ad alte dosi. In caso necessiti un intervento chirurgico, il trattamento con il prodotto va interrotto parecchi giorni prima. Limbitryl contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti sotto i 18 anni. Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di età non hanno dimostrato l’efficacia per questa classe di farmaci. Studi con altri antidepressivi hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilità correlato con tali farmaci. Tale rischio può verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici. Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di età. Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.
5. Interazioni
Limbitryl può aumentare l’effetto sedativo di altri medicinali ad attività centrale. L’assunzione concomitante di alcool va evitata. L’effetto sedativo di Limbitryl può essere aumentato, quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici (come l'amitriptilina) e dei medicinali di seguito elencati può avere i seguenti effetti:
| Agenti alfa e beta adrenergici ad azione diretta (per es.: noradrenalina, adrenalina, isoprenalina) | Potenziamento degli effetti adrenergici e aumento del rischio di aritmia. |
| Agenti anticolinergici | Potenziamento degli effetti anticolinergici. Possono essere intensificati ad un grado pericoloso gli effetti indesiderati anticolinergici di altri farmaci (come fenotiazina, agenti anticolinergici usati per trattamento del morbo di Parkinson, antistaminici, e aloperidolo). |
| Oppioidi | L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse quali Limbitryl con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate. (vedere paragrafo 4.4). |
| MAO inibitori, non selettivi e inibitori selettivi MAO-A | Rischio di "sindrome serotoninergica" (vedere paragrafo 4.3), crisi ipertensiva e ipertermia. |
| Agenti neurolettici | Cross-inibizione del metabolismo. Potenziamento degli effetti indesiderati sia degli antidepressivi triciclici che degli agenti neurolettici. Rischio di prolungamento dell'intervallo QT e aritmia. |
| Levodopa | In rari casi, sono stati riportati effetti indesiderati (tra cui ipertensione e discinesia) con l'uso concomitante di antidepressivi triciclici e prodotti a base di Levodopa. |
| Agenti ad azione centrale, come alcool, antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici anestetici generali e antistaminici sedativi | Potenziamento dell'effetto deprimente centrale di questi agenti. Tra gli altri, vi è il rischio di depressione respiratoria. Ciò può anche influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Nel caso di analgesici narcotici può verificarsi un incremento dell’euforia portando anche ad un aumento della dipendenza psichica. |
| Cimetidina | Intensificazione degli effetti indesiderati degli antidepressivi. Inibizione del metabolismo del clordiazepossido. |
| Metilfenidato | Possibile inibizione del metabolismo degli antidepressivi triciclici, con aumento della pressione arteriosa in caso di trattamento concomitante. |
| Agenti antistaminici | Aumento degli effetti sedativi degli antistaminici. La cosomministrazione può aumentare gli effetti collaterali di amitriptilina. |
| Contraccettivi orali, estrogeni | Riduzione della risposta antidepressiva e/o tossicità dell’amitriptilina. Possibile potenziamento/prolungamento degli effetti del clordiazepossido per inibizione metabolica. |
| Antiepilettici: barbiturici, carbamazepina, fenitoina | Gli antidepressivi triciclici possono ridurre la soglia convulsiva dei barbiturici e di altri antiepilettici. Per contro, questi ultimi possono ridurre le concentrazioni sieriche di amitriptilina, anche mediante un meccanismo di induzione enzimatica (per es.: fenitoina). |
| Cisapride | Prolungamento dell'intervallo QT e rischio aumentato di aritmia e disturbi della conduzione. |
| Agenti antiaritmici (ad esempio chinidina) | Rischio di prolungamento dell’intervallo QT, altri disturbi della conduzione ed aritmia. La cosomministrazione non è raccomandata. |
| Inibitori della proteasi del virus dell’HIV | Interazione mediata dalle vie metaboliche comuni degli isoenzimi del citocromo P450 (vedi anche oltre). Rischio di aumento dei livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici. In caso di cosomministrazione con ritonavir, monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di amitriptilina. |
| Anticoagulanti | Amitriptilina può aumentare il tempo di protrombina dei pazienti che assumono anticoagulanti. |
| Ormoni tiroidei e preparati tireostatici | Aumento degli effetti degli antidepressivi triciclici. Aumentato rischio di tossicità cardiovascolare ed aritmia (vedere paragrafo 4.4). |
| Disulfiram | Potenziamento/prolungamento degli effetti del clordiazepossido per inibizione metabolica. |
| Agenti miorilassanti | Potenziamento degli effetti miorilassanti. |
| Sodio valproato e valpromide | Aumento della concentrazione di amitriptilina nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio clinico. |
Inibitori del CYP 450 3A4 Clordiazepossido è idrossilato dal CYP450 isoenzima 3A4. Anche se non sono disponibili studi specifici di interazione, come regola generale, si deve avere cautela quando Limbitryl è somministrato in associazione a medicinali che inibiscono o sono metabolizzati da questo enzima (ad esempio antibiotici macrolidi, antimicotici tipo azolici, calcio-antagonisti, inibitori della proteasi, alcaloidi della segale cornuta, agenti antidepressivi, e vari rimedi erboristici).
Fentanil In pazienti che assumono medicinali contenenti fentanil può verificarsi una sindrome serotoninergica. L’assunzione di Limbitryl prima di medicinali contenenti fentanil deve essere discussa con il medico (vedere paragrafo 4.4).
6. Effetti indesiderati
Durante il trattamento possono manifestarsi alcuni effetti secondari quali sonnolenza, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia oppure reazioni anticolinergiche (bocca secca, stipsi, disturbi della minzione, modica tachicardia, disturbi dell'accomodazione), che dipendono dalla dose somministrata: queste manifestazioni possono scomparire o spontaneamente o dietro aggiustamento della posologia. Alcuni effetti indesiderati si manifestano comunemente all’inizio del trattamento, come una stanchezza transitoria ed i già citati effetti anticolinergici dose-correlati (bocca secca, moderata tachicardia e difficoltà di accomodazione). Tali effetti spesso diminuiscono se la terapia viene proseguita. Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti informazioni di frequenza: - Molto comune (≥ 1/10), - Comune (≥ 1/100, <1/10), - Non comune (≥ 1/1.000, <1/100), - Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), - Molto raro (<1/10.000), - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Organo, sistema | Effetti |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Raro: disturbi del midollo osseo (es. trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia) |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto raro: ipersensibilità, angioedema |
| Patologie endocrine | Frequenza non nota: inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: aumento di peso |
| Raro: perdita di peso |
| Disturbi psichiatrici | Comune: depressione del livello di coscienza |
| Non comune: ipomania, mania, ansia, insonnia, incubi |
| Raro: anoressia, delirio, allucinazioni |
| Frequenza non nota: tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, amnesia, dipendenza, depressione, irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, allucinazioni, disturbi psicotici, comportamento anormale, disturbi emotivi, reazione paradosso, disturbi del sonno, disturbi della memoria |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: cefalea, vertigini, tremore, sonnolenza |
| Comune: sedazione, atassia, disturbi dell'equilibrio, stato confusionale, parestesia |
| Non comuni: convulsioni |
| Raro: vertigini |
| Frequenza non nota: disartria, disturbi dell'andatura, disturbi extrapiramidali (es. discinesia), distonia |
| Patologie dell’occhio | Molto comune: compromissione visiva (es. disturbo dell’accomodazione) |
| Comune: midriasi |
| Non comune: aumento della pressione intraoculare |
| Raro: diplopia |
| Frequenza non nota: secchezza dell’occhio |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune: tinnito |
| Patologie cardiache | Molto comune: palpitazioni, tachicardia |
| Comune: elettrocardiogramma anomalo (incluso QT prolungato, complesso QRS prolungato), blocco atrioventricolare, disturbi della conduzione |
| Raro: aritmia, ulteriore aggravamento di una insufficienza cardiaca preesistente |
| Patologie vascolari | Non comune: ipertensione |
| Raro: ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Frequenza non nota: depressione respiratoria |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: secchezza delle fauci, costipazione, nausea |
| Comune: disgeusia |
| Non comune: diarrea, vomito |
| Raro: ingrossamento della ghiandola salivare, ileo paralitico |
| Patologie epatobiliari | Raro: ittero, aumento della bilirubina ematica, delle transaminasi e della fosfatasi alcalina ematica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: iperidrosi |
| Comune: reazioni cutanee (es: rash, orticaria) |
| Raro: alopecia, reazioni di fotosensibilità |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | A causa dell'effetto miorilassante c'è il rischio di cadute e fratture soprattutto negli anziani. |
| Raro: debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | Non comune: ritenzione urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune: disfunzione erettile |
| Non comune: ginecomastia |
| Raro: disturbi della libido, disturbi mestruali |
| Frequenza non nota: galattorrea |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune: stanchezza |
| Raro: piressia |
Effetto di classe: Studi epidemiologici condotti principalmente in pazienti di 50 anni o più anziani mostrano un aumento del rischio di fratture ossee in quelli trattati con SSRI (inibitori della ricaptazione della serotonina) e antidepressivi triciclici. Il meccanismo che porta a questo aumento del rischio è sconosciuto.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve essere informata che, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, deve contattare il proprio medico per valutare la sospensione del trattamento. Non ci sono dati clinici adeguati sull’uso di Limbitryl in donne in gravidanza. Non somministrare il prodotto nel primo e nell’ultimo trimestre di gravidanza: nell'ulteriore periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva dopo somministrazione di alte dosi di amitriptilina (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. I sintomi da astinenza, compresi disturbi della funzionalità cardiaca e respiratoria, della minzione e della defecazione, così come l'agitazione sono stati riportati nei neonati dopo che alle loro madri sono state somministrate alte dosi di antidepressivi. Clordiazepossido attraversa la barriera placentare. Rispetto ai valori dell'adulto, l’emivita nei neonati è aumentata di circa il 20%. Se, per gravi motivi medici, è necessario somministrare il prodotto ad alte dosi durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio, possono verificarsi effetti sul neonato, quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio a sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso degli SSRI durante la gravidanza, soprattutto nell’ultima fase, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel nascituro. Approssimativamente il rischio è di 5 casi per 1000 gravidanze. Nella popolazione generale su 100 gravidanze si notano uno a due casi di ipertensione polmonare persistente nel nascituro. Allattamento Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno non devono essere somministrate alle madri che allattano al seno.In caso di assunzione per gravi motivi medici, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
9. Principio attivo
Una capsula contiene:
| Principio attivo | Limbitryl 12,5 mg/5 mg | Limbitryl 25 mg/10 mg |
| Amitriptilina cloridrato | 14,15 mg pari a 12,5 mg di amitriptilina base | 28,3 mg pari a 25 mg di amitriptilina base |
| Clordiazepossido | 5 mg | 10 mg |
Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Ogni capsula contiene: etilcellulosa, amido, magnesio stearato, talco, lattosio. Componenti della capsula: gelatina, titanio biossido, colorante di tipo naturale E172
11. Sovradosaggio
Limbitryl può causare sintomi di intossicazione indotti da entrambi i suoi principi attivi, la benzodiazepina clordiazepossido e l'antidepressivo triciclico amitriptilina. Per quanto riguarda la tossicità, l'antidepressivo triciclico gioca il ruolo principale. Segni e sintomi I sintomi possono svilupparsi lentamente e gradualmente o possono apparire improvvisamente e inaspettatamente. Durante le prime ore i sintomi includono sonnolenza o eccitazione, irrequietezza e allucinazioni, midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose, ridotta motilità intestinale, convulsioni e febbre. Successivamente: improvvisa comparsa di depressione del SNC. Questa può essere seguita da sonnolenza eventualmente culminante in coma profondo con depressione respiratoria. Al risveglio, possono eventualmente ripresentarsi confusione, agitazione, allucinazioni e atassia. Sintomi cardiaci includono: aritmia (tachiaritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare); insufficienza cardiaca, calo della pressione sanguigna, shock cardiogeno. L’aritmia cardiaca si manifesta nei tracciati ECG patologici in forma di un ampio complesso QRS. Altre modifiche tipiche dell’ECG includono prolungamento dell'intervallo QT. Acidosi metabolica, ipokaliaemia, iponatiemia. Il sovradosaggio con antidepressivi triciclici può portare a morte. Il sovradosaggio con benzodiazepine, nei casi più gravi può portare ad atassia, atonia muscolare, ipotonia, ipotensione e depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Trattamento Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi medicinale, va tenuto presente che potrebbero essere state assunte più sostanze. In caso di intossicazione dovuta ad alte dosi, entro la prima ora successiva all'assunzione è indicato l’impiego di carbone attivo o la lavanda gastrica. A causa del maggior rischio di convulsioni, l'uso di carbone attivo dovrebbe essere preferito alla lavanda gastrica. In caso di intossicazione grave e/o riflessi protettivi ridotti, il paziente deve essere intubato in anticipo. Ai fini della eliminazione accelerata (decontaminazione secondaria), la somministrazione orale ripetuta di carbone attivo può rivelarsi efficace nel caso di alcuni antidepressivi triciclici. L'emodialisi non ha alcun valore per la decontaminazione secondaria. Particolare attenzione deve essere data al sistema cardiovascolare e respiratorio. Il monitoraggio cardiaco mediante ECG deve essere iniziato immediatamente. Qualora l’ipotensione arteriosa e/o l’aritmia ventricolare dovessero essere accompagnate da un ampio complesso QRS nell'ECG (> 100 msec), è indicato il trattamento con bicarbonato di sodio [(adulti: 50-100 mmol; bambini: 1-2 mmol / kg, somministrato in bolo con iniezione e.v. (in meno di 5 minuti) con uno stretto monitoraggio della AGBA)]. Questo può essere ripetuto fin quando la pressione sanguigna risale e l’ECG migliora; comunque, solo fino a raggiungere un valore massimo di pH arterioso di 7,50-7,55. Se necessario, può essere somministrata lidocaina in aggiunta per iniezione e.v. In pazienti con bradiaritmia, è indicato l’inserimento di un pacemaker provvisorio. In caso di tachicardia ventricolare polimorfa di tipo Torsione di punta: somministrazione di solfato di magnesio, 8 mmol per iniezione e.v. lenta; può essere ripetuta dopo 10-15 minuti; se necessario seguita da infusione continua ad una velocità di 0,6-4,8 mmol/h. In caso di convulsioni: somministrazione e.v. di una benzodiazepina. La somministrazione dello specifico antidoto delle benzodiazepine, il flumazenil, è controindicato con questa associazione contenente una sostanza convulsivante, poiché ridurrebbe l'effetto anticonvulsivante della benzodiazepina. In caso di coma e/o insufficienza respiratoria: intubazione e ventilazione artificiale. L’iperventilazione per aumentare il pH arterioso può essere utilizzata solo in assenza di somministrazione concomitante di bicarbonato (rischio di forte alcalosi). A causa dei loro effetti cardiaci, piridostigmina e fisostigmina sono controindicati per il trattamento di sintomi anticolinergici periferici e centrali. La sorveglianza deve durare almeno 48 ore.