Kisqali 200 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pctfe/pvc) 63 compresse

Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato da un medico esperto nell’impiego di terapie antitumorali. Posologia La dose raccomandata è 600 mg (tre compresse rivestite con film da 200 mg) di ribociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, risultante in un ciclo completo di trattamento di 28 giorni. Il trattamento deve continuare fino a quando la paziente trae beneficio clinico dalla terapia o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile. Kisqali deve essere somministrato insieme a 2,5 mg di letrozolo o insieme ad un altro inibitore dell’aromatasi o insieme a fulvestrant 500 mg. Quando Kisqali viene somministrato in associazione a un inibitore dell’aromatasi, l’inibitore dell’aromatasi deve essere assunto per via orale una volta al giorno ininterrottamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’inibitore dell’aromatasi per ulteriori dettagli. Quando Kisqali viene somministrato in associazione a fulvestrant, fulvestrant deve essere somministrato per via intramuscolare ai giorni 1, 15 e 29, e successivamente una volta al mese. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di fulvestrant per ulteriori dettagli. Il trattamento delle donne in pre/perimenopausa con le associazioni approvate per Kisqali deve anche includere la somministrazione di un agonista LHRH secondo pratica clinica locale. Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere incoraggiate ad assumere la loro dose approssimativamente ogni giorno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. Se la paziente vomita dopo aver assunto una dose o dimentica una dose, non deve essere assunta in quel giorno una dose aggiuntiva. La dose successiva prescritta deve essere assunta alla solita ora. Modifiche della dose La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili (ADR) può richiedere l’interruzione temporanea della dose, la riduzione o la sospensione di Kisqali. Se è necessaria una riduzione della dose, le linee guida per la riduzione della dose raccomandata sono elencate nella Tabella 1. Tabella 1 Linee guida per la modifica della dose raccomandata

	Kisqali
	Dose	Numero di compresse da 200 mg
Dose iniziale	600 mg/die	3
Prima riduzione della dose	400 mg/die	2
Seconda riduzione della dose	200 mg*/die	1
* Se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose al di sotto di 200 mg/die, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Le Tabelle 2, 3, 4 e 5 sintetizzano le raccomandazioni per l’interruzione della somministrazione, la riduzione o l’interruzione definitiva di Kisqali nella gestione di specifiche ADR. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il programma di gestione di ciascuna paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere eseguito un emocromo completo (CBC). Dopo l’inizio del trattamento, l’emocromo completo deve essere monitorato ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica. Tabella 2 Modifica e gestione della dose - Neutropenia

	Grado 1 o 2* (ANC 1.000/mm³- ≤LLN)	Grado 3* (ANC 500 - <1.000/mm³)	Grado 3* neutropenia febbrile**	Grado 4* (ANC <500/mm³)
Neutropenia	Non è necessaria alcuna modifica della dose.	Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2. Riprendere Kisqali usando la stessa dose. Se la tossicità ritorna al grado 3: interrompere il trattamento fino al recupero del grado ≤2, poi riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello.	Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2. Riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello.	Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2. Riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello.
* Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi)
** Grado 3 neutropenia con un solo episodio di febbre >38,3°C (o oltre 38°C per più di un’ora e/o infezione concomitante)
ANC = conta assoluta dei neutrofili; LLN = limite inferiore della norma

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. Dopo l’inizio del trattamento, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica. Se si notano anomalie di grado ≥2, si raccomanda un monitoraggio più frequente. Tabella 3 Modifica e gestione della dose - Tossicità epatobiliare

	Grado 1* (> ULN - 3 volte l’ULN)	Grado 2* (>3 a 5 volte l’ULN)	Grado 3* (>5 a 20 volte l’ULN)	Grado 4* (>20 volte l’ULN)
Aumenti di AST e/o ALT rispetto al basale**, senza aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN	Non è necessaria alcuna modifica della dose.	Grado al basale <2: Interrompere il trattamento fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, poi riprendere Kisqali alla stessa dose. Se la tossicità ritorna al grado 2, riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa.	Interrompere il trattamento di Kisqali fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, poi riprendere l’assunzione alla dose successiva più bassa. Se ritorna al grado 3, interrompere la somministrazione di Kisqali.	Interrompere definitivamente la somministrazione di Kisqali.
		Grado al basale = 2: Non interrompere il trattamento.
Aumenti combinati di AST e/o ALT insieme all’aumento di bilirubina totale, in assenza di colestasi	Se le pazienti sviluppano ALT e/o AST > 3 volte l’ULN insieme alla bilirubina totale >2 volte l’ULN indipendente dal grado al basale, interrompere definitivamente l’assunzione di Kisqali.
* Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi)
** Basale = prima di iniziare il trattamento
ULN = limite superiore della norma

Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere valutato l’ECG. Dopo l’inizio del trattamento, l’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo di trattamento e all’inizio del secondo ciclo di trattamento, poi secondo pratica clinica. In caso di prolungamento del QTcF durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio di ECG più frequente. Tabella 4 Modifica e gestione della dose - prolungamento del QT

ECG con QTcF >480 msec	1. Il trattamento deve essere interrotto.
	2. Se il prolungamento del QTcF si risolve a <481 msec riprendere il trattamento alla dose successiva più bassa.
	3. Se il QTcF ≥481 msec si ripresenta, interrompere il trattamento fino a che il QTcF si risolve a <481 msec e poi riprendere Kisqali alla dose successiva più bassa.
ECG con QTcF >500 msec	Se il QTcF è maggiore di 500 msec, interrompere il trattamento con Kisqali fino a che il QTcF è <481 msec poi riprendere Kisqali alla dose successiva più bassa.
	Se il prolungamento dell’intervallo QTcF è maggiore di 500 msec o maggiore di 60 msec rispetto al basale e si verifica in combinazione con torsione di punta o con tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di grave aritmia, interrompere definitivamente il trattamento con Kisqali.

Tabella 5 Modifica e gestione della dose - Altre tossicità*

Altre tossicità	Grado 1 o 2**	Grado 3**	Grado 4**
	Non è necessaria alcuna modifica della dose. Iniziare la terapia medica appropriata e monitorare secondo pratica clinica.	Interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado ≤1, poi riprendere l’assunzione di Kisqali alla stessa dose. Se la tossicità ritorna al grado 3: riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa.	Interrompere definitivamente Kisqali.
* Escludendo neutropenia, epatotossicità e prolungamento dell’intervallo QT.
** Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi)

Fare riferimento al RCP per le linee guida della modifica della dose relativa alla co-somministrazione dell’inibitore dell’aromatasi, del fulvestrant o del LHRH agonista e per altre informazioni relative alla sicurezza in caso di tossicità. Modifica della dose per l’assunzione di Kisqali con inibitori potenti del CYP3A4 L’uso concomitante di inibitori potenti di CYP3A4 deve essere evitato e deve essere considerato l’uso concomitante di un medicinale alternativo con minore possibilità di inibire CYP3A4. Se le pazienti devono assumere un inibitore potente di CYP3A4 in concomitanza con ribociclib, la dose di Kisqali deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5). Nelle pazienti in cui la dose giornaliera di ribociclib è stata ridotta a 400 mg e nelle quali l’inizio della somministrazione di un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, la dose deve essere ulteriormente ridotta a 200 mg. Nelle pazienti in cui la dose giornaliera di ribociclib è stata ridotta a 200 mg e nelle quali l’inizio della somministrazione con un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto. A causa della variabilità delle pazienti, la modifica della dose raccomandata può non essere ottimale in tutte le pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità. Se l’assunzione dell’ inibitore potente viene interrotta, la dose di Kisqali deve essere modificata alla dose somministrata prima dell’assunzione dell’inibitore potente del CYP3A4 dopo almeno 5 emivite dell’inibitore potente del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 5.2). Popolazioni speciali Insufficienza renale Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Prestare cautela in pazienti con insufficienza renale severa, monitorando i segni di tossicità in quanto non vi è alcuna esperienza nella somministrazione di Kisqali in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2) Insufficienza epatica Sulla base di uno studio di farmacocinetica in soggetti sani e in soggetti senza patologie tumorali con insufficienza epatica, non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh classe A). Le pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh classe B) e severa (Child-Pugh classe C) possono avere un aumento (meno di 2 volte) dell’esposizione a ribociclib ed è raccomandata una dose iniziale di Kisqali di 400 mg al giorno. Ribociclib non è stato studiato in pazienti affette da carcinoma mammario con insufficienza epatica moderata e severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kisqali nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Kisqali deve essere assunto per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, schiacciate o aperte prima di deglutirle. Non devono essere ingerite compresse rotte, spaccate o comunque non integre.

Ipersensibilità al principio attivo o ad arachidi, soya o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia viscerale critica L’efficacia e la sicurezza di ribociclib non sono state studiate nelle pazienti con malattia viscerale critica. Neutropenia In base alla gravità della neutropenia, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto o ridotto come descritto nella tabella 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tossicità epatobiliare Prima di iniziare il trattamento con Kisqali, devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica. Dopo aver iniziato il trattamento, le funzioni epatiche devono essere monitorare (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In base alla gravità dell’aumento delle transaminasi, il trattamento con Kisqali può essere interrotto, ridotto o interrotto definitivamente come descritto nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non sono state stabilite raccomandazioni per pazienti che presentano livelli alti di AST/ALT di grado ≥3 al basale. Prolungamento dell’intervallo QT Nello studio E2301 (MONALEESA-7), è stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale in 14/87 pazienti (16,1%) trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 pazienti (7,3%) trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI). Non è raccomandata la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento. Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo in pazienti con valori di QTcF minori di 450 msec. L’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo e all’inizio del secondo ciclo, poi secondo pratica clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un monitoraggio appropriato degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) all’inizio dei primi 6 cicli e poi secondo pratica clinica. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Kisqali e durante il trattamento con Kisqali. L’uso di Kisqali deve essere evitato in pazienti che hanno già o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Questo include le pazienti: • con sindrome del QT lungo; • con malattia cardiaca non controllata o significativa, tra cui recente infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie; • con alterazioni elettrolitiche. L’uso di Kisqali con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e/o potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato poiché potrebbe determinare un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTcF (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1). Se il trattamento con un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitato, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). In base al prolungamento del QT durante il trattamento, la terapia con Kisqali può essere interrotta, ridotta o interrotta definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Substrato CYP3A4 Alla dose di 600 mg ribociclib è un inibitore potente del CYP3A4 e alla dose di 400 mg è un inibitore moderato del CYP3A4. Pertanto ribociclib può interagire con medicinali che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche dei substrati del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela nel caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico e di consultare il RCP degli altri medicinali in merito alle raccomandazioni per la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. Donne in età fertile Alle donne in età fertile deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Lecitina di soya Kisqali contiene lecitina di soya. Le pazienti che sono ipersensibili ad arachidi o soya non devono assumere Kisqali (vedere paragrafo 4.3).

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ribociclib Ribociclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, i medicinali che possono influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di ribociclib. La co-somministrazione di ritonavir, inibitore potente del CYP3A4 (100 mg due volte al giorno per 14 giorni) con una dose singola di 400 mg di ribociclib ha aumentato l’esposizione di ribociclib (AUC_inf) e la concentrazione di picco (C_max) in soggetti sani rispettivamente di 3,2 e 1,7 volte, rispetto a una dose singola di 400 mg di ribociclib somministrato da solo. La C_max e la AUC_last per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell’esposizione del precursore) sono diminuite del 96% e del 98%, rispettivamente. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come quelli di seguito elencati, ma non solo, deve essere evitato: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerato l’utilizzo di medicinali concomitanti alternativi con minore capacità di inibizione del CYP3A4 e le pazienti devono essere monitorate per le reazioni avverse (AEs) correlate a ribociclib (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Se non può essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con un inibitore potente del CYP3A4, la dose di Kisqali deve essere ridotta come descritto nel paragrafo 4.2. Tuttavia, non vi sono dati clinici con queste modifiche della dose. A causa della variabilità delle pazienti, le modifiche della dose raccomandata possono non essere ottimali in tutte le pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni avverse correlate a ribociclib. In caso di tossicità ribociclib-correlata, la dose deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto fino a risoluzione della tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Se la somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4 viene interrotta, e dopo almeno 5 emivite dell’inibitore del CYP3A4 (fare riferimento al RCP dell’inibitore del CYP3A4 in questione), Kisqali deve essere ripreso alla stessa dose somministrata prima dell’inizio della somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4. Simulazioni di farmacocinetica basati sulla fisiologia (Physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) suggeriscono che alla dose di 600 mg di ribociclib, un inibitore moderato del CYP3A4 (eritromicina) può aumentare la C_max e la AUC di ribociclib allo steady state di 1,2 e 1,3 volte, rispettivamente. Per le pazienti che hanno ridotto la loro dose di ribociclib a 400 mg una volta al giorno, l’aumento della C_max e dell’AUC allo steady state è stato stimato essere di 1,4 e 2,8 volte, rispettivamente. Alla dose di 200 mg una volta al giorno è stato previsto un incremento dell’effetto di 1,7 e 2,8 volte rispettivamente. Non è necessaria alcuna modifica della dose di ribociclib all’inizio del trattamento con inibitori lievi o moderati del CYP3A4. Tuttavia, è raccomandato il monitoraggio delle reazioni avverse correlate a ribociclib. Le pazienti devono essere informate di evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo. Questi sono noti per la capacità di inibire gli enzimi del citocromo CYP3A4 e possono aumentare l’esposizione a ribociclib. Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ribociclib La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 (600 mg al giorno per 14 giorni), con una dose singola di 600 mg di ribociclib diminuisce la AUC_inf e la C_max di ribociclib, rispettivamente, del 89% e 81%, rispetto a una dose singola di 600 mg di ribociclib somministrato da solo in soggetti sani. La C_max di LEQ803 è aumentata di 1,7 volte e la AUC_inf diminuita del 27%, rispettivamente. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 può quindi determinare una riduzione dell’esposizione e di conseguenza il rischio di mancanza di efficacia. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 inclusi, ma non limitato a, fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni(Hypericum perforatum) devono essere evitati. Deve essere considerato l’utilizzo di un medicinale concomitante con minima o assente possibilità di induzione del CYP3A4. L’effetto di un induttore moderato del CYP3A4 sull’esposizione di ribociclib non è stato studiato. Simulazioni di farmacocinetica basati sulla fisiologia suggeriscono che un induttore moderato del CYP3A4 (efavirenz) può diminuire la C_max e la AUC di ribociclib allo steady state del 51% e 70%, rispettivamente. L’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A4 può quindi determinare una diminuzione dell’esposizione e, di conseguenza, un rischio di compromissione dell’efficacia, in particolare nelle pazienti trattate con ribociclib alle dosi di 400 mg o 200 mg una volta al giorno. Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Kisqali Ribociclib è un inibitore del CYP3A4 da moderato a potente e può interagire con substrati medicinali che sono metabolizzati dal CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche del medicinale concomitante somministrato. La co-somministrazione di midazolam (substrato del CYP3A4) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l’esposizione di midazolam del 280% (3,80 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di midazolam da solo. Simulazioni con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia suggeriscono che con la somministrazione di Kisqali alla dose clinicamente rilevante di 600 mg è previsto un aumento della AUC di midazolam di 5,2 volte. Pertanto, in generale, quando ribociclib è co-somministrato con altri medicinali, deve essere consultato il RCP dell’altro medicinale per le raccomandazioni in materia di co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario ridurre la dose del substrato sensibile del CYP3A4 con un basso indice terapeutico, incluso, ma non limitato a: alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, sirolimus e tacrolimus, poiché ribociclib può aumentare la loro esposizione. La co-somministrazione di ribociclib a una dose di 600 mg con i seguenti substrati del CYP3A4 deve essere evitata: alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam. La co-somministrazione di caffeina (substrato del CYP1A2) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) aumenta l’esposizione alla caffeina del 20% (1,20 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di caffeina da sola. Alla dose clinica rilevante di 600 mg, simulazioni eseguite con modelli di PBPK hanno previsto solo effetti inibitori deboli di ribociclib su substrati di CYP1A2 (aumento della AUC <2 volte). Sostanze che sono substrati di trasportatori Valutazioni in vitro hanno indicato che ribociclib può potenzialmente inibire l’attività di trasportatori di medicinali quali P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP. È consigliato utilizzare cautela e monitorare la tossicità durante il trattamento concomitante con substrati sensibili di questi trasportatori e che hanno un basso indice terapeutico, inclusi, ma non limitati a: digossina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e metformina. Interazioni con il cibo Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Medicinali che aumentano il pH gastrico Ribociclib presenta elevata solubilità a pH uguali o inferiori a 4,5 e nei mezzi di dissoluzione biologici pertinenti (a pH 5,0 e 6,5). La co-somministrazione di ribociclib con altri medicinali che aumentano il pH gastrico non è stata valutata in uno studio clinico; tuttavia, non sono state osservate modifiche dell’assorbimento di ribociclib in un’analisi farmacocinetica di popolazione e di farmacocinetica non compartimentale. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e letrozolo I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro al seno e l’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato interazione tra ribociclib e letrozolo in seguito a co-somministrazione dei due medicinali. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e anastrozolo I dati di uno studio clinico in pazienti con carcinoma mammario non hanno mostrato interazioni clinicamente rilevanti tra ribociclib e anastrozolo in seguito alla somministrazione concomitante di questi medicinali. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e fulvestrant I dati di uno studio clinico in pazienti con carcinoma mammario non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti di fulvestrant sull’esposizione a ribocicibl in seguito alla somministrazione concomitante di questi medicinali. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e tamoxifene I dati di uno studio clinico in pazienti con carcinoma mammario hanno mostrato che l’esposizione al tamoxifene è aumentata di circa 2 volte in seguito alla co-somministrazione di ribociclib e tamoxifene. Interazioni farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6) Interazioni previste Medicinali antiaritmici e altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT Deve essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con altri medicinali con potenziale noto di prolungamento dell’intervallo QT come i medicinali antiaritmici (tra cui, ma non solo, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e con altri medicinali che sono noti nel prolungare l’intervallo QT (tra cui, ma non solo, clorochina, alofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil, pimozide e ondansetron per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandata anche la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.1, 4.4 e 5.1).

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali è basata su un pool di dati ottenuti da 1065 pazienti che hanno assunto Kisqali in associazione a terapia endocrina (N=582 in associazione a un inibitore dell’aromatasi e N=483 in associazione a fulvestrant) e che sono stati inclusi in studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (MONALEESA-2, MONALEESA-7 con sottogruppo NSAI e MONALEESA-3) in pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale, HER2-negativo, in stadio avanzato o metastatico. La durata mediana dell’esposizione al trattamento con Kisqali nel pool di dati degli studi di fase III è stata di 16,5 mesi, con il 61,7% delle pazienti esposte per ≥12 mesi. La riduzione della dose a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 37,3% delle pazienti trattate con Kisqali in studi clinici di fase III indipendentemente dall’ associazione e l’interruzione permanente è stata riportata nel 7,0% delle pazienti trattate con Kisqali e con qualsiasi combinazione negli studi clinici di fase III. Nel pool di dati le reazioni avverse (ADR) più comuni e le ADR più comuni di grado 3/4 (segnalate con una frequenza ≥20% e ≥2%, rispettivamente) per le quali la frequenza riportata per il trattamento con Kisqali con qualsiasi associazione supera la frequenza riportata per il trattamento placebo più qualsiasi associazione erano rispettivamente: infezioni, neutropenia, leucopenia, cefalea, tosse, nausea, stanchezza, diarrea, vomito, costipazione, alopecia ed eruzione cutanea e infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, anormalità dei test di funzionalità epatica, linfopenia, ipofosfatemia e vomito riportate come ADR più comuni di grado 3/4. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse da farmaco osservate in studi clinici di fase III (Tabella 6) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni avverse più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la frequenza per ciascuna reazione avversa è basata sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 6 Reazioni avverse da farmaco osservate nei tre studi clinici di fase III

Reazioni avverse da farmaco	Frequenza
Infezioni ed infestazioni
Infezioni¹	Molto comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia, leucopenia, anemia,	Molto comune
Linfopenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito	Molto comune
Ipocalcemia, ipokaliemia, ipofosfatemia	Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea, capogiri	Molto comune
Vertigini	Comune
Patologie dell’occhio
Aumento della lacrimazione, occhio secco	Comune
Patologie cardiache
Sincope	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea, tosse	Molto comune
Patologie gastrointestinali
Nausea, diarrea, vomito, costipazione, stomatite, dolore addominale²	Molto comune
Disgeusia, dispepsia	Comune
Patologie epatobiliari
Epatotossicità³	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia, eruzione cutanea4, prurito	Molto comune
Eritema, cute secca, vitiligine	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mal di schiena	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza, edema periferico, astenia, piressia	Molto comune
Secchezza della bocca, dolore orofaringeo	Comune
Esami diagnostici
Alterazione dei test di funzionalità epatica5	Molto comune
Aumento della creatinina ematica, elettrocardiogramma con prolungamento del QT	Comune
¹Infezioni: infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio, gastroenterite, sepsi (<1%).
²Dolore addominale: dolore addominale, dolore all’addome superiore.
³Epatotossicità: danno epatocellulare, danno epatico indotto da farmaco (<1%), epatotossicità, insufficienza epatica, epatite autoimmune (unico caso).
4Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pruriginosa.
5Alterazione dei test di funzionalità epatica: aumento ALT, aumento AST, aumento della bilirubina nel sangue.

Descrizione delle reazioni avverse da farmaco selezionateNeutropenia La neutropenia è stata la reazione avversa da farmaco più frequente (73,7%) ed è stata riportata una diminuzione della conta della neutrofili di grado 3 o 4 (sulla base dei risultati di laboratorio) nel 58,6% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione negli studi di fase III. Tra le pazienti con neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era di 16 giorni. Il tempo mediano di risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 12 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali più qualsiasi associazione dopo interruzione del trattamento e/o riduzione. È stata riportata neutropenia febbrile in circa 1,4% delle pazienti esposte a Kisqali negli studi di fase III. Le pazienti devono essere istruite a segnalare prontamente stati febbrili. In base alla gravità, la neutropenia è stata gestita con monitoraggio di laboratorio, interruzione del trattamento e/o modifica della dose. La percentuale dei casi in cui è stato interrotto il trattamento a causa della neutropenia è stata bassa (0,8%) (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Tossicità epatobiliare In studi clinici di fase III, i casi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale maggiore di pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione, rispetto ai bracci di trattamento con placebo in qualsiasi associazione (23,2% rispetto a 16,5%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 riportati nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione (11,4% rispetto a 5,4%, rispettivamente). Sono stati osservati aumenti delle transaminasi. Sono stati riportati aumenti di grado 3 o 4 delle ALT (9,7% contro 1,5%) e delle AST (6,7% contro 2,1%) nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio placebo, rispettivamente. Aumenti concomitanti delle ALT o AST oltre tre volte il limite superiore del valore normale e della bilirubina totale oltre due volte il limite superiore del valore normale, con fosfatasi alcalina normale, in assenza di colestasi, si sono verificati in 6 pazienti (4 pazienti nello studio A2301 [MONALEESA-2], i cui livelli sono ritornati alla normalità entro 154 giorni e 2 pazienti nello studio F2301 [MONALEESA-3], i cui livelli sono tornati alla normalità in 121 e 532 giorni rispettivamente, dopo l’interruzione del trattamento con Kisqali). Non sono stati riportati casi simili nello studio E2301 (MONALEESA-7). Interruzioni della somministrazione della dose e/o modifiche a causa di eventi di tossicità epatobiliare sono state riportate nel 10,4% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione, soprattutto a causa dell’aumento delle ALT (6,9%) e/o dell’aumento delle AST (6,1%). L’interruzione del trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione a causa di anomalie dei test di funzionalità epatica o di epatotossicità è stata riportata, rispettivamente, nel 2,3% e 0,4% delle pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In studi clinici di fase III, gli aumenti di ALT o AST di grado 3 o 4 si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento nell’83,2% (89/107) dei casi. Tra le pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 85 giorni per i bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. Il tempo mediano di risoluzione (a normalizzazione o grado ≤ 2) è stato di 22 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. Prolungamento del QT Nello studio E2301 (MONALEESA-7), l’aumento medio di QTcF osservato rispetto al basale era di circa 10 msec più alto nel sottogruppo tamoxifene più placebo rispetto al sottogruppo NSAI più placebo, indicando che il solo tamoxifene provocava il prolungamento del QTcF che può contribuire ai valori del QTcF osservato nel gruppo Kisqali più tamoxifene. Nel braccio di trattamento con placebo, si è verificato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 6/90 pazienti (6,7%) trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con un NSAI (vedere paragrafo 5.2). È stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 14/87 (16,1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7,3%) pazienti trattate con Kisqali più un NSAI. Non è raccomandato l’uso di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici di fase III, l’ 8,4% delle pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e il 3,2% delle pazienti nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un caso di prolungamento dell’intervallo QT (compreso ECG con prolungamento del QT e sincope). La revisione dei dati di ECG ha mostrato che 14 pazienti (1,3%) hanno avuto un valore di QTcF >500 msec post-basale, e 59 pazienti (5,6%) hanno avuto un aumento di >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF. Non sono stati segnalati casi di torsione di punta. Interruzioni /modifiche della dose sono state riportate nel 2,3% delle pazienti trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant a causa del prolungamento del QT dell’elettrocardiogramma e sincope. L’analisi dei dati di ECG ha mostrato che 52 pazienti (4,9%) e 11 pazienti (1,4%), rispettivamente, nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un QTcF >480 msec post-basale. Tra le pazienti che hanno avuto un prolungamento del QTcF >480 msec, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni indipendentemente dall’associazione e questi cambiamenti sono stati reversibili con l’interruzione del trattamento e/o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile/Contraccezione Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere verificato lo stato di gravidanza. Le donne in età fertile che stanno assumendo Kisqali devono usare misure contraccettive efficaci (ad esempio contraccezione a doppia barriera) durante la terapia e per almeno 21 giorni dopo l’interruzione della terapia. Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Sulla base dei dati sugli animali, ribociclib puo causare danni al feto quando somministrato ad una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Kisqali non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se ribociclib sia presente nel latte umano. Non ci sono dati sugli effetti di ribociclib sul lattante o sugli effetti di ribociclib sulla produzione del latte. Ribociclib e i suoi metaboliti sono passati rapidamente nel latte dei ratti in allattamento. Si raccomanda che le donne che assumono Kisqali non allattino al seno per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ribociclib sulla fertilità. Sulla base di studi su animali, ribociclib può compromettere la fertilità negli uomini con potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene ribociclib succinato, equivalente a 200 mg di ribociclib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 0,344 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone tipo A Idrossipropilcellulosa basso-sostituita Magnesio stearato Silice colloidale anidra Film di rivestimento Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Lecitina di soia (E322) Alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato) Talco Titanio diossido (E171) Gomma xantana

Esiste solo una limitata esperienza di casi noti di sovradosaggio con Kisqali. In caso di sovradosaggio, possono verificarsi sintomi quali nausea e vomito. Inoltre, può verificarsi tossicità ematologica (e.g. neutropenia, trombocitopenia) e possibile prolungamento del QTc. In tutti i casi di sovradosaggio, iniziare una terapia di supporto generale in base alle necessità.