Kevzara 200 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita (vetro) 1,14 ml (175 mg/ml) 2 siringhe preriempite

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide. Ai pazienti trattati con Kevzara deve essere consegnata la scheda di avvertenze per il paziente. Posologia La dose raccomandata di Kevzara è 200 mg una volta ogni 2 settimane somministrata mediante iniezione sottocutanea. La riduzione della dose da 200 mg una volta ogni 2 settimane a 150 mg una volta ogni 2 settimane è raccomandata per la gestione di neutropenia, trombocitopenia ed aumento degli enzimi epatici. Modifica della dose: Il trattamento con Kevzara deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un’infezione seria finché questa non è sotto controllo. L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con neutropenia, ossia una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 10⁹/L. L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 x 10³/mcL. Si raccomandano le seguenti modifiche di dose in caso di neutropenia, trombocitopenia o aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8):

Conta dei neutrofili bassa (vedere paragrafo 5.1)
Valore di laboratorio (cellule x 109/L)	Raccomandazione
ANC superiore a 1	La dose attuale di Kevzara deve essere mantenuta.
ANC 0,5-1	Il trattamento con Kevzara deve essere sospeso finché ANC > 1 x 109/L. Kevzara può essere quindi ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg ogni 2 settimane secondo giudizio clinico.
ANC inferiore a 0,5	Il trattamento con Kevzara deve essere interrotto.
Bassa conta piastrinica
Valore di laboratorio (cellule x 10³/mcL)	Raccomandazione
Da 50 a 100	Il trattamento con Kevzara deve essere sospeso finché > 100 x 10³/mcL. Kevzara può essere quindi ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg ogni 2 settimane secondo giudizio clinico.
Meno di 50	Se il valore confermato ripetendo gli esami, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto.
Anomalie degli enzimi epatici
Valore di laboratorio	Raccomandazione
ALT da > 1 a 3 x il limite superiore dell’intervallo normale (ULN)	Deve essere presa in considerazione una modifica clinicamente appropriata della dose dei DMARD concomitanti.
ALT da > 3 a 5 x ULN	Il trattamento con Kevzara deve essere sospeso fino a ALT < 3 x ULN. Kevzara può essere quindi ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg ogni 2 settimanesecondo giudizio clinico.
ALT > 5 x ULN	Il trattamento con Kevzara deve essere interrotto.

Mancata somministrazione di una dose Se viene mancata una dose di Kevzara e sono trascorsi 3 giorni o meno dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata il più presto possibile. La dose ancora successiva deve essere somministrata nella data regolarmente programmata. Se sono trascorsi 4 giorni o più dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata nella data regolarmente programmata, senza raddoppiare la dose. Popolazioni speciali Danno renale: Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con danno renale da lieve a moderato. Kevzara non è stato studiato in pazienti con danno renale grave (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: La sicurezza e l’efficacia di Kevzara non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con sierologia positiva per il virus dell’epatite B (HBV) o dell’Epatite C (HCV) (vedere paragrafo 4.4). Anziani: Non è richiesto l’ aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Kevzara nei bambini e ragazzi di età fino a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. Il contenuto totale (1,14 ml) della siringa/penna preriempita deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. È necessario effettuare una rotazione dei siti di iniezione (addome, coscia e parte superiore del braccio) a ogni iniezione. Kevzara non deve essere iniettato in pelle dolorante o danneggiata, o che presenti contusioni o cicatrici. Il paziente può iniettarsi autonomamente Kevzara, oppure Kevzara può essere somministrato dalla persona che assiste il paziente, se l’operatore sanitario curante determina che ciò sia appropriato. Deve essere fornito l’addestramento appropriato ai pazienti e/o alle persone che li assitono sulla preparazione e la somministrazione di Kevzara prima dell’uso. Per ulteriori dettagli sulla somministrazione di questo prodotto medicinale, vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Infezioni severe, attive (vedere paragrafo 4.4).

Tracciabilità di Kevzara Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il marchio ed il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con chiarezza. Infezioni severe I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare l’eventuale manifestazione di segni e sintomi di infezione durante il trattamento con Kevzara (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Dal momento che, in generale, l’incidenza delle infezioni è più alta negli anziani, è necessario prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti anziani. Kevzara non deve essere somministrato a pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni localizzate. Valutare i rischi e i benefici del trattamento prima di avviare la somministrazione di Kevzara in pazienti che presentino le seguenti caratteristiche:• infezione cronica o ricorrente; • anamnesi di infezioni gravi od opportunistiche; • infezione da HIV; • condizioni sottostanti che possano predisporli a un’infezione; • esposizione a tubercolosi; oppure • aver vissuto o soggiornato in aree colpite da tubercolosi o micosi endemiche. Il trattamento con Kevzara deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione seria od opportunistica. Un paziente che sviluppi una infezione durante il trattamento con Kevzara deve essere sottoposto prontamente anche ad esami diagnostici completi adatti a un paziente immunocompromesso; deve essere avviata una terapia antimicrobica idonea e il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione. Sono state riportate infezioni gravi e a volte letali dovute ad agenti patogeni batterici, micobatterici, micotici invasivi, virali od opportunistici di altro tipo in pazienti che ricevono agenti immunosoppressori compreso Kevzara per l’AR. Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza con Kevzara sono state polmonite e cellulite (vedere paragrafo 4.8). Fra le infezioni opportunistiche manifestatesi con Kevzara, sono state segnalati casi di tubercolosi, candidiasi e pneumocistosi. In casi isolati, si sono osservate infezioni disseminate piuttosto che localizzate in pazienti che spesso assumevano immunosoppressori concomitanti quali MTX o corticosteroidi, che, in aggiunta alla presenza di AR, potevano predisporli alle infezioni. Tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con Kevzara, i pazienti devono essere valutati per la presenza di eventuali fattori di rischio per la tubercolosi e sottoposti a test per verificare la presenza di un’eventuale infezione latente. I pazienti con tubercolosi latente o attiva devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima dell’inizio della somministrazione di Kevzara. Si deve considerareil ricorso alla terapia antitubercolare prima di iniziare la terapia con Kevzara in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia possibile confermare un ciclo di trattamento adeguato e in pazienti che abbiano riportato risultati negativi al test per la tubercolosi latente, ma che presentino fattori di rischio per infezioni tubercolari. Quando si valuta la terapia antitubercolare, può essere appropriato consultare un medico specializzato in tubercolosi. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare lo sviluppo di segni e sintomi di tubercolosi, anche nel caso di pazienti che abbiano riportato risultati negativi a test di verifica di un’eventuale infezione latente da tubercolosi prima di avviare la terapia. Riattivazione virale È stata segnalata riattivazione virale in associazione a terapie biologiche di immunosoppressione. Negli studi clinici con Kevzara sono stati osservati casi di herpes zoster. Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B; tuttavia, i pazienti a rischio di riattivazione erano stati esclusi. Parametri di laboratorio Conta dei neutrofili Il trattamento con Kevzara è stato associato a una maggiore incidenza dell’abbassamento della ANC. L’abbassamento dell’ANC non è risultato associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi. • L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con una conta dei neutrofili (ANC) bassa, ossia inferiore a 2 x 10⁹/L. Nei pazienti che sviluppano un’ANC inferiore a 0,5 x 10⁹/L, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto. • La conta dei neutrofili deve essere monitorata da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito secondo il giudizio clinico. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base ai risultati dell’ANC, vedere il paragrafo 4.2. • In base alla farmacodinamica delle variazioni dell’ANC, utilizzare i risultati ottenuti al termine dell’intervallo di dosaggio quando si stiano valutando modifiche della dose (vedere paragrafo 5.1). Conta piastrinica Negli studi clinici il trattamento con Kevzara è stato associato ad una riduzione della conta piastrinica. La riduzione della conta piastrinica non era associata a eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). • L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 x 10³/mcL. Nei pazienti che sviluppano una conta piastrinica inferiore a 50 x 10³/mcL, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto. • La conta piastrinica deve essere monitorata da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito in base al giudizio clinico. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base ai risultati delle conte piastriniche, vedere il paragrafo 4.2. Enzimi epatici Il trattamento con Kevzara è stato associato a una maggiore incidenza di aumento delle transaminasi. Negli studi clinici questi aumenti erano transitori e non hanno determinato alcuna lesione epatica clinicamente evidente (vedere paragrafo 4.8). È stata osservata una maggiore frequenza ed entità di questi aumenti nei casi in cui sono stati impiegati medicinali potenzialmente epatotossici (ad es. MTX) in associazione a Kevzara. L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con transaminasi elevate, quali ALT o AST superiori a 1,5 x ULN. Nei pazienti che sviluppano livelli di ALT superiori a 5 x ULN, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). I livelli di ALT e AST devono essere monitorati da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito ogni 3 mesi. Quando sia clinicamente indicato, valutare altre prove di funzionalità epatica quali l’analisi della bilirubina. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base agli aumenti delle transaminasi, vedere il paragrafo 4.2. Anomalie dei lipidi I livelli dei lipidi possono abbassarsi nei pazienti con infiammazione cronica. Il trattamento con Kevzara è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici quali colesterolo LDL, colesterolo HDL e/o trigliceridi (vedere paragrafo 4.8). I parametri lipidici devono essere valutati circa 4-8 settimane dopo l’avvio del trattamento con Kevzara e in seguito a intervalli di circa 6 mesi. I pazienti devono essere gestiti in conformità con le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Perforazione gastrointestinale Negli studi clinici sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale, primariamente come complicanze della diverticolite. Utilizzare Kevzara con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentano sintomi addominali di nuova insorgenza quale dolore persistente con febbre devono essere valutati tempestivamente (vedere paragrafo 4.8). Tumorigenesi Il trattamento con immunosoppressori può determinare un più alto rischio di tumorigenesi. L’effetto del trattamento con Kevzara sullo sviluppo di tumori non è noto, ma negli studi clinici sono stati segnalati casi di tumore (vedere paragrafo 4.8). Reazioni da ipersensibilità Sono state segnalate reazioni da ipersensibilità in associazione con Kevzara (vedere paragrafo 4.8). Rash nel sito di iniezione, rash e orticaria sono state le reazioni da ipersensibilità più frequenti. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano qualsiasi sintomo di reazione da ipersensibilità. Al manifestarsi di anafilassi o altre reazioni da ipersensibilità, la somministrazione di Kevzara deve essere interrotta immediatamente. Kevzara non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota a sarilumab (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Il trattamento con Kevzara non è raccomandato in pazienti con malattia epatica attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Vaccinazioni Evitare l’uso concomitante di vaccini vivi e vaccini vivi attenuati durante il trattamento con Kevzara, dato che non ne è stata stabilita la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da parte di persone a cui sono stati somministrati vaccini vivi nei confronti di pazienti in terapia con Kevzara. Prima dell’avvio di Kevzara, si raccomanda che tutti i pazienti siano stati sottoposti a tutte le immunizzazioni previste dalle attuali linee guida per l’immunizzazione. L’intervallo fra la somministrazione di vaccini vivi e l’avvio della terapia con Kevzara deve conformarsi alle attuali linee guida di vaccinazione relative agli agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5). Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR hanno un maggior rischio di patologie cardiovascolari ed è necessario gestire i loro fattori di rischio (ad es. ipertensione, iperlipidemia) nell’ambito dello standard di cura consueto.

In base alle analisi farmacocinetiche dipopolazione e nei confronti fra studi l’esposizione al sarilumab non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di MTX. Non si prevede che l’esposizione a MTX sia alterata dalla somministrazione concomitante di sarilumab; tuttavia non sono stati raccolti dati clinici in merito. Kevzara non è stato sperimentato in combinazione con inibitori delle janus chinasi (JAK) o con DMARD biologici quali gli agonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF). Vari studi umani in vitro e un numero limitato di studi in vivo hanno dimostrato che le citochine e i relativi modulatori citochinici possono influenzare l’espressione e l’attività di specifici enzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4) e hanno pertanto il potenziale di alterare la farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di questi enzimi. Livelli elevati di interleuchina 6 (IL-6), come si verificano nei pazienti affetti da AR, possono ridurre l’attività del CYP e quindi aumentare i livelli di farmaco rispetto ai soggetti senza AR. Il blocco della segnalazione dell’IL-6 da parte di antagonisti del recettore α dell’interleuchina 6 (IL-6Rα) quale sarilumab può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP, portando a concentrazioni alterate dei medicinali.La modulazione dell’effetto dell’IL-6 sugli enzimi CYP da parte di sarilumab può essere clinicamente rilevante per i substrati del CYP con uno stretto indice terapeutico, nei quali la dose viene regolata individualmente. Al momento dell’avvio o dell’interruzione della terapia con Kevzara in pazienti trattati con prodotti medicinali che siano substrato del CYP, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico dell’effetto (ad es. warfarina) o della concentrazione del farmaco (ad es. teofillina) e la dose individuale del prodotto medicinale deve essere regolata secondo necessità. Va esercitata cautela nei pazienti che iniziano il trattamento con Kevzara mentre è in corso la terapia con substrati del CYP3A4 (ad es. contraccettivi orali o statine), dato che Kevzara può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP3A4, portando a una riduzione dell’esposizione al farmaco e dell’attività del farmaco substrato del CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). L’interazione di sarilumab con substrati di altri CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) non è stata studiata.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni osservate con Kevzara negli studi clinici sono state neutropenia, aumento diALT, eritema nel sito di iniezione, infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni del tratto urinario. Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezioni (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di Kevzara in combinazione con DMARD è stata valutata in base a dati raccolti da sette studi clinici, due dei quali erano controllati con placebo, per un totale di 2887 pazienti (popolazione di sicurezza a lungo termine). Fra questi, 2170 pazienti hanno assunto Kevzara per almeno 24 settimane, 1546 per almeno 48 settimane, 1020 per almeno 96 settimane e 624 per almeno 144 settimane. La frequenza delle reazioni avverse elencate sotto è stata definita adottando la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Reazioni avverse negli studi clinici controllati

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comuni	Infezioni del tratto respiratorio superiore
		Infezione delle vie urinarie
		Nasofaringite
		Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuni	Neutropenia
	Comuni	Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comuni	Ipercolesterolemia
		Ipertrigliceridemia
Disturbi epatobiliari	Comuni	Transaminasi aumentate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comuni	Eritema nella sede dell’iniezione
		Prurito nella sede dell’iniezione

Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni Nella popolazione controllata con placebo, i tassi di infezione erano rappresentati da 84.5, 81.0 e 75.1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi da 200 mg e da 150 mg di Kevzara + DMARD e placebo + DMARD. Le infezioni più comunemente segnalate (dal 5% al 7% dei pazienti) sono infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie e nasofaringite. I tassi di infezione grave erano rappresentati da 4.3, 3.0 e 3.1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi da 200 mg e da 150 mg di Kevzara + DMARD e placebo + DMARD. Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD, i tassi di infezioni e di infezioni gravi sono stati rispettivamente di 57,3 e 3,4 eventi per 100 annipaziente. Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza comprendevano polmonite e cellulite. Sono stati segnalati casi di infezione opportunistica(vedere paragrafo 4.4). I tassi complessivi di infezioni e infezioni gravi nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia erano coerenti con quelli relativi alla popolazione che assumeva Kevzara + DMARD. Perforazione gastrointestinale Nella popolazione controllata con placebo, un paziente trattato con Kevzara ha riportato perforazione gastrointestinale (GI) (0,11 eventi per 100 anni-paziente). Nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD, il tasso di perforazioni GI era di 0,14 eventi per 100 annipaziente. I casi di perforazione gastrointestinale sono stati segnalati principalmente come complicanze della diverticolite, comprendenti perforazione del tratto GI inferiore e ascesso. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato perforazioni gastrointestinali assumeva farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o metotrexato. Il contributo di questi farmaci concomitanti rispetto a Kevzara allo sviluppo di perforazioni gastrointestinali non è noto(vedere paragrafo 4.4). Non sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia. Reazioni da ipersensibilità Nella popolazione controllata con placebo, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da ipersensibilità era superiore fra quelli trattati con Kevzara (0,9% nel gruppo che ne assumeva 200 mg, 0,5% nel gruppo che ne assumeva 150 mg) rispetto al placebo (0,2%). I tassi di interruzione dovuta a ipersensibilità nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia sono stati coerenti con quelli relativi alla popolazione controllata con placebo. Nella popolazione controllata con placebo, ha segnalato eventi avversi gravi di reazione da ipersensibilità lo 0,2% dei pazienti trattati con Kevzara 200 mg una volta ogni 2 settimane + DMARD, e nessun paziente nel gruppo che assumeva Kevzara 150 mg una volta ogni 2 settimane + DMARD. Reazioni in sede di iniezione Nella popolazione controllata con placebo, sono state segnalate reazioni nella sede dell’iniezione nel 9,5%, nell’8% e nel 1,4% dei pazienti che assumevano rispettivamente Kevzara 200 mg, 150 mg e placebo. Queste reazioni in sede di iniezione (compresi eritema e prurito) erano di gravità lieve per la maggior parte dei pazienti. Due pazienti che assumevano Kevzara (0,2%) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni in sede di iniezione. Anomalie di laboratorio Per consentire un confronto diretto della frequenza di anomalie di laboratorio fra il placebo e il trattamento attivo, sono stati utilizzati i dati delle settimane 0-12, che erano precedenti al momento in cui è stato consentito ai pazienti di passare dal placebo a Kevzara. Conta dei neutrofili Si sono verificati abbassamenti delle conte dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 6,4% e nel 3,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD. Si sono verificati abbassamenti delle conte dei neutrofili al di sotto di 0,5 x 10⁹/L nello 0,8% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD. Nei pazienti che hanno manifestato un abbassamento della conta dei neutrofili (ANC), le modifiche del regime di trattamento quali l’interruzione o una riduzione della dose di Kevzara hanno avuto come risultato l’aumento o la normalizzazione dell’ANC (vedere paragrafo 4.2). L’abbassamento dell’ANC non era associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi. Nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sulla conta dei neutrofili sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo (vedere paragrafo 4.4). Conta piastrinica Si sono verificati abbassamenti delle conte piastriniche al di sotto di 100 x 10³/mcL nell’1,2% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD. Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sulla conta piastrinica sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo. Non vi sono stati eventi di sanguinamento associati all’abbassamento della conta piastrinica. Enzimi epatici Le anomalie degli enzimi epatici sono riassunte nella Tabella 2. Nei pazienti che hanno manifestato un aumento degli enzimi epatici, le modifiche del regime di trattamento quali l’interruzione di Kevzara o una riduzione della sua dose hanno avuto come risultato la diminuzione o la normalizzazione degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.2). Questi aumenti non erano associati ad aumenti clinicamente rilevanti della bilirubina diretta, né ad evidenze cliniche di epatite o di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2: Incidenza delle anomalie degli enzimi epatici negli studi clinici controllati

	Placebo + DMARD N = 661	Kevzara 150 mg + DMARD N = 660	Kevzara 200 mg + DMARD N = 661	Kevzara in monoterapia a qualsiasi dose N = 467
AST
> 3 x ULN - 5 x ULN	0%	1,2%	1,1%	1,1%
> 5 x ULN	0%	0,6%	0,2%	0%
ALT
> 3 x ULN - 5 x ULN	0,6%	3,2%	2,4%	1,9%
> 5 x ULN	0%	1,1%	0,8%	0,2%

Lipidi Nella popolazione controllata con placebo i parametri lipidici (LDL, HDL e trigliceridi) sono stati valutati per la prima volta 4 settimane dopo l’inizio della terapia con Kevzara+ DMARD. Alla Settimana 4 l’LDL medio è aumentato di 14 mg/dL; i trigliceridi medi sono aumentati di 23 mg/dL; e l’HDL medio è aumentato di 3 mg/dL. Dopo la Settimana 4 non sono stati osservati ulteriori aumenti. Non vi sono state differenze significative fra le diverse dosi. Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sui parametri lipidici sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo. Immunogenicità Come per tutte le proteine terapeutiche, con Kevzara esiste il rischio di immunogenicità. Nella popolazione controllata con placebo, il 4,0%, il 5,6% e il 2,0% dei pazienti trattati rispettivamente con Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD e placebo + DMARD ha presentato una risposta positiva al dosaggio dianticorpi anti-farmaco (ADA). Sono state rilevate risposte positive al dosaggio dianticorpi neutralizzantei (NAb) nell’1,0%, nell’1,6% e nello 0,2% dei pazienti trattati rispettivamente con Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg e placebo. Nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sono state coerenti con quelle relative alla popolazione Kevzara + DMARD. La formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA) può influire sulla farmacocinetica di Kevzara. Non è stata osservata alcuna correlazione fra lo sviluppo di ADA e la perdita di efficacia o la manifestazione di eventi avversi. Il rilevamento di una risposta immunitaria dipende notevolmente dalla sensibilità e la specificità dei test utilizzati e dalle condizioni dei test. Per questi motivi, il confronto fra l’incidenza di anticorpi contro Kevzara e l’incidenza di anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante. Tumorigenesi Nella popolazione controllata con placebo, si sono manifestati tumori in egual misura nei pazienti che assumevano Kevzara + DMARD e in quelli che assumevano placebo + DMARD (1,0 eventi per 100 anni-paziente). Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, i tassi di tumorigenesi sono stati coerenti con quelli osservati nella popolazione controllata con placebo (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di sarilumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Kevzara non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui le condizioni cliniche della donna richiedano trattamento con sarilumab. Allattamento con latte materno Non è noto se sarilumab sia escreto nel latte materno o sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. L’escrezione di sarilumab nel latte non è stata studiata sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Poichè le IgG1 vengono secrete nel latte umano, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con sarilumab, tenendo in considerazione sia il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non è disponibile alcun dato sull’effetto di sarilumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare la siringa preriempita/penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Soluzione iniettabile da 150 mg Ogni siringa monodose preriempita contiene 150 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (131,6 mg/ml). Ogni penna monodose preriempita contiene 150 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (131,6 mg/ml). Soluzione iniettabile da 200 mg Ogni siringa monodose preriempita contiene 200 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Ogni penna monodose preriempita contiene 200 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano selettivo per il recettore dell’interleuchina 6 (IL-6), prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Istidina Arginina Polisorbato 20 Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

I dati disponibili sul sovradosaggio di Kevzara sono limitati. Non c’è un trattamento specifico per il sovradosaggio di Kevzara. In caso di sovradosaggio, è necessario tenere il paziente sotto stretta osservazione, somministrargli un trattamento sintomatico ed istituire le misure di sostegno necessarie.