Irinotecan Auro 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 15 ml

Posologia Da utilizzare solo in pazienti adulti. Irinotecan Aurobindo soluzione per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Dose raccomandata: In monoterapia (per pazienti già trattati in precedenza) La posologia raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m² da somministrare ogni tre settimane sotto forma di infusione endovenosa per una durata da 30 a 90 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza) La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Aurobindo in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state valutate con lo schema di somministrazione seguente (vedere paragrafo 5.1): - Irinotecan Aurobindo più 5FU/FA ogni 2 settimane. La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 180 mg/m² da somministrare ogni 2 settimane come infusione endovenosa per una durata da 30 a 90 minuti, seguita da un’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile. Per la posologia e il metodo di somministrazione di cetuximab concomitante, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale. Normalmente, si usa la stessa dose di irinotecan che si era somministrata negli ultimi cicli del regime precedente che comprendeva irinotecan. Non si deve somministrare irinotecan prima che sia trascorsa 1 ora dal termine dell’infusione di cetuximab.Per la posologia e il metodo di somministrazione di bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bevacizumab. Per la posologia e il metodo di somministrazione in combinazione con capecitabina, vedere il paragrafo 5.1 e fare riferimento ai paragrafi pertinenti del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina. Regolazione della dose: Irinotecan Aurobindo si deve somministrare dopo appropriata riduzione di tutti gli eventi avversi al grado 0 o 1 secondo la classificazione NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea legata al trattamento si sia completamente risolta. All’inizio della successiva infusione del trattamento, la dose di Irinotecan Aurobindo, e quella di 5FU quando applicabile, si devono ridurre in base al grado più alto (il peggiore) di eventi avversi osservato nell’infusione precedente. Si deve posporre il trattamento di 1 o 2 settimane in modo da consentire la remissione di tutti gli eventi avversi legati al trattamento. Si deve effettuare una riduzione della dose del 15-20% di irinotecan cloridrato triidrato e/o di 5FU quando applicabile con i seguenti eventi avversi: - tossicità ematologica [neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)], - tossicità non ematologica (grado 3-4). Si devono seguire le raccomandazioni per le modifiche della dose di cetuximab somministrato in associazione con irinotecan in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bevacizumab per le modifiche delle dosi di bevacizumab quando somministrato in combinazione con irinotecan/5FU/FA. In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno, come riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione. Durata del trattamento: Il trattamento con Irinotecan Aurobindo deve continuare fino a quando non si osserva un’oggettiva progressione della malattia o una tossicità inaccettabile. Popolazioni speciali: Pazienti con alterazione della funzione epatica: In monoterapia: La dose iniziale di Irinotecan Aurobindo deve essere stabilita in base ai livelli ematici di bilirubina [fino a 3 volte il limite superiore del normale intervallo (ULN)] nei pazienti con grado di performance ≤ 2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance di irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e conseguentemente il rischio di tossicità ematologica è più elevato. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, si deve effettuare un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici. - Nei pazienti con bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore del normale intervallo (ULN), la dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m². - Nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte l’ULN, la dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 200 mg/m². - I pazienti con bilirubina più di 3 volte l’ULN non devono essere trattati con Irinotecan Aurobindo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con alterazione della funzione epatica trattati con Irinotecan Aurobindo in associazione. Pazienti con alterazione della funzione renale: Non è raccomandato l’uso di Irinotecan Aurobindo nei pazienti con alterazione della funzione renale, perché non sono ancora stati condotti studi relativi a questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici negli anziani. Comunque, la dose in questi pazienti deve essere scelta con attenzione, a causa della più alta frequenza di una diminuzione delle funzioni biologiche in questa popolazione. Questi pazienti richiedono pertanto una sorveglianza più intensa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di irinotecan cloridato triidrato nei bambini non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Si devono adottare precauzioni prima di manipolare o somministrare il medicinale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale (vedere paragrafo 4.4). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Bilirubina > 3 volte il limite superiore del normale intervallo (vedere paragrafo 4.4). - Grave insufficienza del midollo osseo. - Grado di performance > 2 secondo l’OMS. - Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). - Vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). Per altre controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

L’uso di Irinotecan Aurobindo deve essere limitato alle unità specializzate in chemioterapia citotossica e somministrato esclusivamente sotto la diretta supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, Irinotecan Aurobindo deve essere prescritto nei seguenti casi solo quando i benefici previsti vengano considerati superiori ai possibili rischi terapeutici: - In pazienti che presentano un fattore di rischio, in particolare quelli con un grado di performance = 2 secondo l’OMS. - Nei casi molto rari in cui si ritenga probabile che i pazienti non rispetteranno le raccomandazioni relative alla gestione degli eventi avversi (necessità di un immediato e prolungato trattamento contro la diarrea associato ad un’elevata assunzione di liquidi alla comparsa di diarrea ritardata). Per questi pazienti si raccomanda uno stretto controllo ospedaliero. Quando si utilizza Irinotecan Aurobindo in monoterapia, di solito lo si prescrive con lo schema ogni 3 settimane. Tuttavia, si può prendere in considerazione un’infusione settimanale (vedere paragrafo 5) nei pazienti che hanno bisogno di un follow-up più ravvicinato o che sono particolarmente a rischio di grave neutropenia. Diarrea ritardata I pazienti devono essere resi consapevoli del rischio di diarrea ritardata che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Aurobindo ed in un momento qualsiasi prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico della sua comparsa in modo da iniziare tempestivamente la terapia appropriata. I pazienti con un rischio più elevato di diarrea sono quelli che si sono sottoposti in precedenza ad una radioterapia pelvica/addominale, quelli con una iperleucocitosi basale, quelli con un grado di performance ≥2 e le donne. Se non viene propriamente trattata, la diarrea può comportare pericolo di morte, soprattutto se i pazienti hanno una neutropenia concomitante. Non appena compaiono le prime feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande che contengono elettroliti e deve iniziare immediatamente un’appropriata terapia contro la diarrea. Questo trattamento antidiarroico deve essere prescritto dal reparto dove è stato somministrato irinotecan cloridrato triidrato. Dopo essere stato dimesso dall’ospedale, il paziente deve ottenere i medicinali necessari, in modo da poter trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, deve informare il proprio medico o il reparto che somministra irinotecan cloridrato triidrato quando e se la diarrea compare. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato consiste in alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo le ultime feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso si deve somministrare loperamide per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore. Oltre al trattamento antidiarroico si deve somministrare un antibiotico a largo spettro profilattico, quando la diarrea è associata a grave neutropenia (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³). Oltre al trattamento antibiotico, è consigliato il ricovero ospedaliero per il trattamento della diarrea nei seguenti casi: - diarrea associata a febbre, - grave diarrea (che richiede idratazione endovenosa), - diarrea che continua per più di 48 ore dopo l’inizio della terapia con loperamide ad alte dosi. Non si deve somministrare loperamide come terapia profilattica, anche in pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti. Nei pazienti che hanno avuto grave diarrea, si raccomanda di ridurre la dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia NCI-CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli sierici totali basali di bilirubina di 1,0 mg/dL o più hanno anche avuto possibilità significativamente maggiori di andare incontro al primo ciclo di neutropenia di grado 3 o 4 rispetto a quelli con livelli di bilirubina che erano meno di 1,0 mg/dL. Si consiglia un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici durante il trattamento con Irinotecan Aurobindo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e dell’importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata con urgenza in ospedale con antibiotici endovenosi a largo spettro. Nei pazienti che hanno avuto eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con grave diarrea esiste un maggior rischio di infezioni e tossicità ematologica. In tali pazienti si deve eseguire un esame emocromocitometrico. Insufficienza epatica Si devono eseguire i test della funzione epatica al basale e prima di ciascun ciclo. Si deve effettuare il monitoraggio settimanale di tutti i valori ematici nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte l’ULN, causata da diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente rischio più elevato di tossicità ematologica (per i pazienti con bilirubina > 3 volte l’ULN, vedere paragrafo 4.3). Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ciascun trattamento con Irinotecan Aurobindo. Nausea e vomito sono stati segnalati di frequente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati al più presto per il trattamento. Sindrome colinergica acuta In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce e vari altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) tranne quando è clinicamente controindicato (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi si possono osservare durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all'attività anticolinesterasica del composto originario di irinotecan, e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più alte di irinotecan. Si deve prestare estrema attenzione quando i pazienti sono affetti da asma. Nei pazienti con sindrome colinergica acuta e grave, si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le successive dosi di Irinotecan Aurobindo. Disturbi respiratori La polmonite interstiziale che si presenta sottoforma di infiltrazione polmonare è poco comune durante la terapia con irinotecan. La polmonite interstiziale può essere mortale. I fattori di rischio che si possono associare allo sviluppo di polmonite interstiziale comprendono l’uso di medicinali pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolatori di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan. Stravaso Sebbene irinotecan non sia un noto vescicante, è necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere monitorato per eventuali segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda di lavare il sito e applicare ghiaccio. Anziani Considerata la maggiore frequenza della riduzione delle funzioni biologiche dei pazienti anziani, in particolare la funzione epatica, in questa popolazione la dose di Irinotecan Aurobindo deve essere scelta con grande cautela (vedere paragrafo 4.2). Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Aurobindo finché la loro ostruzione intestinale non si sia risolta (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale. Terapia di irradiazione I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale hanno un aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti che hanno ricevuto una vasta irradiazione precedente (ad esempio, >25% del midollo osseo irradiato ed entro 6 settimane precedenti all’inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati in seguito a terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con cardiopatia preesistente, altri fattori di rischio noti per la cardiopatia o precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, i pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati, e devono essere prese misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia). Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti. Altri Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e, rispettivamente, fino a 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento. La somministrazione concomitante di irinotecan e di un forte inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente “senza sodio”. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Vaccino contro la febbre gialla: Rischio di reazione generalizzata da vaccini con esito fatale. Erba di San Giovanni: Diminuzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. Di conseguenza, l’erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan. Vaccini vivi attenuati: Rischio di reazione generalizzata ai vaccini, possibilmente fatale. L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per 6 mesi dopo la sospensione della chemioterapia. Possono venire somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4): Medicinali forti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina): Rischio di ridotta esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide, e riduzione degli effetti farmacodinamici. Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A4 porta ad una ridotta esposizione a irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide, e a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del CYP3A4, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti. In aggiunta, con fenitoina: Rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione dell’assorbimento digestivo di fenitoina da parte dei medicinali citotossici. Forti inibitori di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione nell’AUC di APC dell’87% ed un aumento nell’AUC di SN-38 del 109% rispetto a irinotecan somministrato da solo. Inibitori di UGT1A1 (per es. atazanavir, ketoconazolo, regorafenib): Rischio di aumentare l’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono tenere conto di ciò, se la sommiinistrazione concomitante non può essere evitata. Altri inibitori di CYP3A4 (per es. crizotinib, idelalisib): Rischio di aumento della tossicità di irinotecan, dovuto ad una diminuzione del metabolismo di irinotecan da parte di crizotinib o idelalisib. Precauzioni per l’uso Antagonisti della vitamina K: aumentato rischio di emorragia ed eventi trombotici nelle malattie tumorali. Se è indicato l’utilizzo di un antagonista della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). Uso concomitante da tenere in considerazione Agenti immunosoppressivi (per es. ciclosporina, tacrolimus): Eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Bloccanti neuromuscolari: L'interazione di irinotecan con i bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché irinotecan ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare causato dagli agenti non depolarizzanti. Altre associazioni 5-fluorouracile/acido folinico: La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regime di associazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan. Bevacizumab: I risutlati di uno studio di interazione farmaco-farmaco non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un possibile incremento delle tossicità dovuto alle loro proprietà farmacologiche. Cetuximab: Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato dal cetuximab, o viceversa.

STUDIO CLINICO Dati relativi agli effetti indesiderati sono stati ampiamente raccolti da studi nel tumore del colon-retto metastatico; le frequenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse per altre indicazioni dovrebbero essere simili a quelle del tumore del colon-retto. I più comuni (≥ 1/10) effetti indesiderati dose-limitante di irinotecan sono diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e malattie del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia. La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir è stato di 8 giorni sia in monoterapia sia in terapia combinata. Molto spesso è stata osservata grave sindrome colinergica acuta transitoria. I principali sintomi sono stati definiti come diarrea precoce e altri vari sintomi come dolori addominali, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, che si verificano durante o entro le prime 24 ore dopo infusione di irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). MONOTERAPIA Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di irinotecan sono state segnalate da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in monoterapia (350 mg/m² ogni programma di 3 settimane)
Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA)	Classe di frequenza	Termine preferenziale
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Trombocitopenia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Molto comune	Dolore addominale
	Comune	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose
	Molto comune	Piressia
	Molto comune	Astenia
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinina ematica
	Comune	Aumento delle transaminasi (ALT e AST)
	Comune	Aumento della bilirubina ematica
	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (monoterapia) È stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% presenta diarrea grave. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era il giorno 5 dopo l’infusione dell’irinotecan cloridrato triidrato. Nausea e vomito erano gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici. È stata osservata stipsi in meno del 10% dei pazienti. È stata osservata neutropenia nel 78,7% dei pazienti, in forma grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm≥, incluso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm≥. La remissione completa è stata in genere raggiunta il giorno 22. È stata segnalata neutropenia febbrile nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Si sono verificate infezioni nel 10,3% circa dei pazienti (2,5% dei cicli), che erano associate a grave neutropenia nel 5,3% dei pazienti circa (1,1% dei cicli) e che hanno portato al decesso in 2 casi. È stata segnalata anemia nel 58,7% circa dei pazienti (8% con emoglobina <8 g/dl e 0,9% con emoglobina <6,5 g/dl). È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm≥) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9% con conte piastriniche ≤50.000 cellule/mm³ e 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato remissione il giorno 22. Sindrome colinergica acuta È stata osservata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia. L’astenia era grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. Non è stato stabilito un chiaro rapporto causale con irinotecan. Si è verificata piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia. Test di laboratorio Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina nel 7,3% dei pazienti. TERAPIA DI ASSOCIAZIONE Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono a irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, ulteriori reazioni avverse segnalate sono state quelle attese per cetuximab (come dermatite acneiforme, 88%). Per informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia, comprendono: Molto comune, reazioni avverse al farmaco di tutti i gradi: trombosi/embolismo; Comune, reazioni avverse al farmaco di tutti i gradi: ipersensibilità, ischemia miocardica/infarto; Comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.Reazioni avverse di grado 3 e 4 riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4: neutropenia, trombosi/embolismo, ipertensione, ischemia miocardica e/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab. L’ipertensione di grado 3 è stato il principale rischio significativo derivato dall'aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5FU/FA. Inoltre, con questo regime vi è stato un piccolo aumento nelle reazioni avverse alla chemioterapia di grado 3/4, per la diarrea e la leucopenia, rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan/5FU/FA da solo. Per altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bevacizumab. Irinotecan è stato studiato in combinazione con 5FU e FA per il tumore del colon-retto metastatico. I dati di sicurezza delle reazioni avverse derivate da studi clinici mostrano eventi avversi molto comunemente osservati di grado 3 o 4 NCI, possibilmente o probabilmente correlati al sangue e al sistema linfatico, ai disturbi gastrointestinali, alla pelle e al tessuto sottocutaneo secondo la classificazione organo-sistemica MedDRA. Le seguenti reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state riportati da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/FA in ogni programma di 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Reazioni avverse segnalate con irinotecan nella terapia di associazione (180 mg/m² ogni programma di 2 settimane)
Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA)	Classe di frequenza	Termine preferenziale
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia
	Molto comune	Neutropenia
	Molto comune	Anemia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Molto comune	Vomito
	Molto comune	Nausea
	Comune	Dolore addominale
	Comune	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose
	Molto comune	Astenia
	Comune	Piressia
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento delle transaminasi (ALT e AST)
	Molto comune	Aumento della bilirubina ematica
	Molto comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (terapia di combinazione) Diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 3,9% dei cicli di trattamento valutabili. È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti). Stipsi dovuta a irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti. Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. La ripresa totale è stata ottenuta generalmente entro 7-8 giorni. Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli. Infezioni si sono verificate in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultate associate a grave neutropenia nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso. Anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <8 g/l). Trombocitopenia è stata osservata (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³). Sindrome colinergica acuta: è stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. L’astenia è stata grave nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Piressia senza infezione e senza una grave neutropenia concomitante, si è verificata nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Test di laboratorio: sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (grado 1 e 2) di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un livello transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Nessuna elevazione a grado 4 è stata osservata. Sono stati segnalati rari casi di aumenti delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatriemia in gran parte in relazione a diarrea e vomito. ALTRI EVENTI AVVERSI SEGNALATI IN STUDI CLINICI CON IRINOTECAN (PROGRAMMA SETTIMANALE) In studi clinici con irinotecan sono stati riportati i seguenti ulteriori eventi correlati al farmaco: dolore, sepsi, disturbi anorettali, infezioni gastrointestinali da candida, ipomagnesiemia, rash, segni della pelle, disturbi dell’andatura, confusione, cefalea, sincope, vampate di calore, bradicardia, infezioni del tratto urinario, dolore al petto, aumento della gamma-glutamiltransferasi, stravaso, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, disturbi vascolari periferici, disturbi vascolari), eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere paragrafo 4.4). SORVEGLIANZA POST-MARKETING Le frequenze di sorveglianza post-marketing non sono note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA)	Termine preferenziale
Infezioni e infestazioni	• Colite pseudomembranosa, un caso dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile)
	• Sepsi
	• Infezioni funginea
	• Infezioni viralib
Patologie del sistema emolinfopoietico	• Trombocitopenia con anticorpi antipiastrinici
Disturbi del sistema immunitario	• Ipersensibilità
	• Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	• Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito)
	• Ipovolemia
Disturbi del sistema nervoso	• Disturbi del linguaggio in generale di natura transitoria; in alcuni casi, l’evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecan
	• Parestesia
	• Contrazioni muscolari involontarie
Patologie cardiache	• Ipertensione (durante o dopo l’infusione)
	• Indufficienza cardio-circolatoria*
Patologie vascolari	• Ipotensione*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	• La malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrazione polmonare non è comune durante la terapia con irinotecan; sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4)
	• Dispnea (vedere paragrafo 4.4)
	• Singhiozzo
Patologie gastrointestinali	• Blocco intestinale
	• Ileo: sono stati riportati anche casi di ileo senza precedenti coliti
	• Megacolon
	• Emorragia gastrointestinale
	• Colite; in alcuni casi, la colite è stata complicata da ulcerazioni, emorragie, ileo o infezione
	• Tiflite
	• Colite ischemica
	• Colite ulcerosa
	• Enzimi pancreatici aumentati, sintomatici o asintomatici
	• Perforazione intestinale
Patologie epatobiliari	• Steatosi epatica
	• Steatoepatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	• Reazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	• Crampi
Patologie renali e urinarie	• Insufficienza renale e insufficienza renale acuta in genere in pazienti che si infettano e/o volume ridotto a causa di grave tossicità gastrointestinale*
	• Insufficienza renale*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	• Reazione al sito di infusione
Esami diagnostici	• Aumento dell’amilasi
	• Aumento delle lipasi
	• Ipokaliemia
	• Iponatriemia per lo più in relazione con diarrea e vomito
	• Transaminasi aumentate (cioè AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione sono stati segnalati molto raramente
* Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria nei pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
a Ad es. polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica.
b Ad es. herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 1 mese e 3 mesi, rispettivamente, dopo il trattamento. Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza. È stato dimostrato che irinotecan è embriotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari. Allattamento ¹⁴C-irinotecan è stato rilevato nel latte di ratti che allattavano. Non è noto se irinotecan viene escreto anche nel latte materno umano, e di conseguenza, in considerazione delle possibili reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno dovrebbe essere sospeso per l’intera durata della terapia con Irinotecan Aurobindo (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan. Ciascun flaconcino da 2 ml, 5 ml, 15 ml o 25 ml di Irinotecan Aurobindo contiene rispettivamente 40 mg, 100 mg, 300 mg o 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Eccipienti con effetti noti: Sorbitolo E420 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sorbitolo E420 Acido lattico Sodio idrossido (pH 3,5) Acido cloridrico (pH 3,5 quando richiesto) Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio a dosi approssimativamente doppie della dose terapeutica raccomandata, che possono essere mortali. Le reazioni avverse più significative segnalate sono state grave neutropenia e grave diarrea. Trattamento Non esiste nessun antidoto noto per irinotecan. Si deve prestare la massima assistenza di sostegno per impedire la disidratazione conseguente alla diarrea e trattare eventuali complicanze di natura infettiva.