Irinotecan Acc 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 2 ml

Irinotecan Accord è indicato per i pazienti adulti. Dopo diluizione Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere infuso in una vena centrale o periferica. Dose raccomandata: In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): La dose raccomandata di Irinotecan Accord è 350 mg/m² somministrata per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane (vedere sotto “Modo di somministrazione” e paragrafi 4.4 e 6.6). In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza): La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Accord in associazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state valutate con il seguente schema posologico (vedere paragrafo 5.1): • Irinotecan Accord più 5FU/AF, schema posologico ogni 2 settimane. La dose raccomandata di Irinotecan Accord è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile. Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con il cetuximab, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale. Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente trattamento a base di irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab. Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con la capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Aggiustamenti del dosaggio: Irinotecan Accord deve essere somministrato dopo remissione di tutti gli effetti indesiderati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea associata al trattamento è completamente risolta. All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan Accord, e del 5FU quando applicabile, devono essere ridotte in base al grado degli effetti indesiderati più gravi osservati nella infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per permettere la ripresa dagli effetti indesiderati associati al trattamento. In presenza dei seguenti effetti indesiderati bisogna effettuare una riduzione del 15-20% della dose di Irinotecan Accord e/o del 5FU, quando applicabile: • tossicità ematologica [neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)]. • tossicità non ematologica (grado 3-4). Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan, secondo le informazioni sul prodotto di questo medicinale. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab per effettuare modifiche della dose di bevacizumab, quando somministrato in associazione con Irinotecan Accord/5FU/AF. In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione. Durata del trattamento: Il trattamento con Irinotecan Accord deve essere continuato fino a quando è presente una progressione obiettiva di malattia o una tossicità inaccettabile. Popolazioni speciali Pazienti con funzione epatica compromessa: In monoterapia: la dose iniziale di Irinotecan Accord deve essere determinata in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) nei pazienti con Capacità Funzionale ≤ 2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di ematotossicità è aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’emocromo. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di Irinotecan Accord è 350 mg/m². • Nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, la dose raccomandata di Irinotecan Accord è 200 mg/m². • I pazienti con valori di bilirubina superiori 3 volte il LSN non devono essere trattati con Irinotecan Accord (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica trattati con Irinotecan Accord in associazione. Pazienti con funzione renale compromessa: poiché non sono stati condotti studi in questa popolazione l’uso di Irinotecan Accord non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa (vedere ai paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani: non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti vanno sottoposti a un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’irinotecan non deve essere utilizzato nei bambini. Modo di somministrazione Precauzioni da adottare prima di manipolare e somministrare il farmaco Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è citotossico. Per le informazioni relative alla diluizione e le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6. Irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato in forma di bolo endovenoso o di infusione endovenosa di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

• Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione dell’intestino (vedere paragrafo 4.4). • Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad irinotecan cloridrato triidrato o uno qualsiasi degli eccipienti di Irinotecan Accord elencati al paragrafo 6.1 • Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4) • Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4). • Grave insufficienza midollare. • Capacità funzionale >2 secondo l’OMS • Uso concomitante dell’Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento alle informazioni di prodotto di questi farmaci.

L’uso di Irinotecan Accord deve essere riservato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapia antitumorale. Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinotecan Accord dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo la valutazione dei benefici attesi in relazione agli eventuali rischi terapeutici: • in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con una capacità funzionale =2, secondo l’OMS. • in quei casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti uno stretto controllo ospedaliero. Quando Irinotecan Accord è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema terapeutico di una dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5.1) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Accord e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan Accord. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare tempestivamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli con capacità funzionale >2 e le donne. Se non viene trattata in modo appropriato, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena si presenta la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato Irinotecan Accord. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti devono avere i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan Accord se e quando la diarrea compare. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: - diarrea associata a febbre; - grave diarrea (che richiede idratazione per via endovenosa) - diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide. La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli sierici totali basali di bilirubina di 1,0 mg/dL o più hanno anche avuto possibilità significativamente maggiori di andare incontro al primo ciclo di neutropenia di grado 3 o 4 rispetto a quelli con livelli di bilirubina che erano meno di 1,0 mg/dL. Durante il trattamento con Irinotecan Accord è raccomandato un controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con diarrea grave c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Compromissione epatica Gli esami della funzione epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Un monitoraggio settimanale dell’emocromo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. L’irinotecan non deve essere somministrato nei pazienti con valori di bilirubina >3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3). Nausea e vomito Prima di ogni trattamento con Irinotecan Accord è raccomandato un trattamento profilattico con un antiemetico. Nausea e vomito sono stati segnalati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale il più presto possibile per il trattamento. Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi si possono osservare durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all'attività anticolinesterasica dell’irinotecan composto originario e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più alte irinotecan. Si deve prestare attenzione nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinotecan Accord. Disturbi respiratori La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con Irinotecan Accord. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio probabilmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti la crescita di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con l’irinotecan. Stravaso L’irinotecan non è un noto vescicante, ciò nonostante, è necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere monitorato per eventuali segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda di lavare il sito e applicare ghiaccio. Anziani A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche nei pazienti anziani, in particolare della funzione epatica, in questa popolazione la scelta della dose di Irinotecan Accord deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o pazienti con ostruzione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Accord finché la loro ostruzione intestinale non sia risolta (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale. Radioterapia I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale hanno un aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti che hanno avuto una vasta irradiazione precedente (ad esempio, > 25% del midollo osseo irradiato ed entro 6 settimane precedenti all’inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati in seguito a terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con cardiopatia preesistente, altri noti fattori di rischio per la cardiopatia o precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati, e devono essere prese misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia). Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti. Effetti immunosoppressori/maggiore suscettibilità ad infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici, tra cui l’irinotecan, può causare infezioni gravi o mortali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti trattati con irinotecan. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia la risposta a questi vaccini può essere ridotta. Altri Irinotecan Accord non è adatto nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, perché contiene sorbitolo. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi. Deve essere utilizzato un metodo anticoncezionale sia durante la terapia che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

Non si possono escludere interazioni tra l’irinotecan e i bloccanti neuromuscolari. Poiché Irinotecan Accord ha attività anticolinesterasica, i farmaci con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti del blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non depolarizzanti. Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (per es. la carbamazepina, il fenobarbital o la fenitoina) causa una ridotta concentrazione di irinotecan, di SN-38 e di SN-38 glucuronide e una diminuzione degli effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione dell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, una maggiore glucuronidazione e una maggiore escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre la concentrazione di irinotecan e dei suoi metaboliti. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione dell’AUC e dell’APC dell’87% ed un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato da solo. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (per es. ketoconazolo) o indurre (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante dell’irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38.L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regime di combinazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono tenerlo in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali. Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici: L’uso di anticoagulanti nelle malattie tumorali è comune a causa dell'aumentato rischio di eventi trombotici. Nel caso in cui venga indicato l'impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza nel monitoraggio dell'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all'elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro. Uso concomitante controindicato - Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione generalizzata da vaccini con esito fatale. Uso concomitante non raccomandato - Vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica potenzialmente fatale (per es. infezioni). Questo rischio è maggiore nei soggetti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente. Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomelite). - Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla riduzione dell'assorbimento della fenitoina nell'apparato digerente dovuta ai medicinali citotossici o rischio di aumento della tossicità a causa dell'aumentato metabolismo epatico dovuto alla fenitoina. Uso concomitante da tenere in considerazione - Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. I risultati di uno studio dedicato di interazione tra farmaci non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude alcun aumento della tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.

STUDI CLINICI I dati relativi agli effetti indesiderati sono stati ampiamente raccolti da studi nel tumore del colon-retto metastatico; le frequenze sono descritte di seguito. I più comuni (≥ 1/10) effetti indesiderati dose-limitante di irinotecan sono diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e malattie del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia. La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir è stato di 8 giorni sia in monoterapia sia in terapia combinata. Molto spesso è stata osservata sindrome colinergica acuta transitoria. I principali sintomi sono stati definiti come diarrea precoce e altri vari sintomi come dolori addominali, sudorazione, meiosi e aumento della salivazione che si verificano durante o entro le prime 24 ore dopo infusione di irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). MONOTERAPIA Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di irinotecan sono state segnalate da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1000), e molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni Avverse Segnalate con irinotecan in Monoterapia (350 mg/m² ogni programma di 3 settimane)
Classificazione per Organi e Sistemi (MedDRA)	Classe di Frequenza	Termine prescelto
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione
	Non nota	Colite pseudomembranosa, sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia, anemia
	Comune	Trombocitopenia, neutropenia febbrile
	Non nota	Trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazione di ipersensibilità, reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
	Non nota	Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito), ipovolemia, ipomagnesiemia, sindrome da lisi tumorale, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Non nota	Confusione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
	Non nota	Disturbi del linguaggio transitori, parestesia, cefalea, sincope
Patologie cardiache	Non nota	Ipertensione (durante o dopo l’infusione), insufficienza cardiocircolatoria*, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica), bradicardia
Patologie vascolari	Non nota	Ipotensione, arrossamento, eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, tromboflebite profonda, embolo degli arti inferiori, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi, e morte improvvisa), disturbi vascolari periferici
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Patologia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari, dispnea, singhiozzo
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
	Comune	Stipsi
	Non nota	Occlusione intestinale, ileo, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite, tra cui tiflite, colite ischemica e ulcerosa, sanguinamento gastrointestinale, aumento degli enzimi pancreatici sintomatico o asintomatico, perforazione intestinale, disturbi, monilia GI.
Patologie epatobiliari	Comune	Aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (AST e ALT), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica
	Non nota	Aumento della GTP, Steatosi epatica, Steatoepatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
	Non nota	Reazioni cutanee, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Contrazione muscolare o crampi
Patologie renali e urinarie	Non nota	Danno renale e insufficienza renale acuta, insufficienza renale, infezione del tratto urinario
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Dolore al petto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose, piressia, astenia
	Non nota	Reazioni al sito di infusione, dolore, andamento anomalo, stravaso

*Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione correlati alla diarrea e/o vomito o sepsi Descrizione delle reazioni avverse selezionate (monoterapia) Diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 14% dei cicli di trattamento valutabili. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan. Nausea e vomito erano gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici. Stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti. Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. La ripresa totale è generalmente raggiunta entro il ventiduesimo giorno. Febbre con neutropenia grave è stata segnalata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi. L’anemia è stata segnalata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/l e 0,9% con emoglobina < 6,5g/l). Trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9% con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm³ corrispondente allo 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato ripresa entro il ventiduesimo giorno. Sindrome colinergica acuta È stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia. L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Si è verificata febbre senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia. Esami diagnostici In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina nel 7,3% dei pazienti. TERAPIA DI ASSOCIAZIONE Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono a irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, ulteriori reazioni avverse segnalate sono state quelle attese per cetuximab (come eruzione cutanea acneiforme 88%). Per informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto. Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia: Molto comuni, tutte le reazioni avverse al farmaco di grado: trombosi/embolismo; Comuni, tutte le reazioni avverse al farmaco di grado: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; Comuni, di grado 3 e 4 reazioni avverse al farmaco: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Reazioni avverse di grado 3 e 4 riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e grado 4: neutropenia, trombosi/embolismo, ipertensione, ischemia cardiaca e/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab. L’ipertensione di grado 3 è stato il principale rischio significativo derivato dall'aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5-FU/AF. Inoltre, con questo regime vi è stato un piccolo aumento nelle reazioni avverse alla chemioterapia di grado ¾, per la diarrea e la leucopenia, rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan/5-FU/AF da solo. Per altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab. Irinotecan è stato studiato in combinazione con 5-FU e AF per il tumore del colon-retto metastatico. I dati di sicurezza delle reazioni avverse derivate da studi clinici mostrano eventi avversi di grado 3 o 4 NCI molto comunemente osservati possibilmente o probabilmente correlati al sangue e al sistema linfatico, ai disturbi gastrointestinali, alla pelle e al tessuto sottocutaneo secondo la classificazione organo-sistemica MedDRA. Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state riportati da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5-FU/AF in ogni programma di 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Reazioni Avverse Segnalate con irinotecan nella Terapia di Associazione (180 mg/m² ogni programma di 2 settimane)
Classificazione per Organi e Sistemi (MedDRA)	Classe di Frequenza	Termine prescelto
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione
Patologie ndel sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia
	Comune	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Sindrome colinergica
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, vomito, nausea
	Comune	Dolore addominale, stipsi
Patologie epatobiliari	Molto Comune	Aumento delle transaminasi (AST e ALT), aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia (reversibile)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Infiammazione delle mucose, astenia
	Comune	Piressia

Descrizione delle reazioni avverse selezionate (terapia di combinazione) Diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. È stata osservata diarrea grave nel 3,9% dei cicli di trattamento valutabili. È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti). Stipsi dovuta a irinotecan e loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti. Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. La ripresa totale è stata ottenuta generalmente entro 7-8 giorni. Febbre con neutropenia grave è stata segnalata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a grave neutropenia nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso. L’anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <8 g/l). Trombocitopenia è stata osservata (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³). Sindrome colinergica acuta È stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. L’astenia è stata grave nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Febbre senza infezione si è verificata senza una grave neutropenia concomitante, nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Esami diagnostici Sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (Grado 1 e 2) di ALT, AST, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un livello transitorio di Grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Nessuna elevazione a Grado 4 è stato osservato. Sono stati segnalati rari casi di aumenti delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatriemia in gran parte in relazione a diarrea e vomito. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/ content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne: Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 1 mese e 3 mesi, rispettivamente, dopo il trattamento. Gravidanza Non sono disponibili informazioni sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza. L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari. Allattamento Nelle femmine di ratto che allattano, è stato ritrovato ¹⁴C-Irinotecan nel latte. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte della donna. Di conseguenza, a causa di potenziali effetti indesiderati nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con irinotecan (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato (40 mg/2 ml) Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato (100 mg/5 ml) Ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato (300 mg/15 ml) Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato (500 mg/25 ml) Eccipiente con effetto noto: Ogni ml contiene 45 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Sorbitolo (E420) Acido lattico Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. I principali effetti indesiderati segnalati sono stati neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per Irinotecan Accord. Una terapia di supporto massima deve essere stabilita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.