Integrilin 2 mg/ml soluzione iniettabile 1 fiala 10 ml ev

Il prodotto è solo per uso ospedaliero. Esso deve essere somministrato da parte di medici specialisti con esperienza nel trattamento delle sindromi coronariche acute. INTEGRILIN soluzione per infusione deve essere utilizzata in associazione con INTEGRILIN soluzione iniettabile. È raccomandata la somministrazione contemporanea di eparina, a meno che essa non sia controindicata per motivi quali anamnesi di trombocitopenia associata all'uso di eparina ("Somministrazione di eparina", paragrafo 4.4). INTEGRILIN è inoltre utilizzabile in concomitanza con acido acetilsalicilico, in base a quanto previsto dalla gestione ordinaria dei pazienti con sindrome coronarica acuta, a meno che il suo uso non sia controindicato. Posologia Pazienti adulti (≥ 18 anni di età) affetti da angina instabile (UA) o da infarto miocardico non Q (NQMI):il dosaggio raccomandato è un bolo endovenoso di 180 mcg /Kg somministrato il prima possibile dopo la diagnosi, seguito da un’infusione continua di 2 mcg /Kg/min fino a 72 ore fino all'inizio di un intervento di by-pass aorto-coronarico (coronary artery bypass graft,CABG) o fino alla dimissione dall’ospedale (qualsiasi evenienza si presenti per prima). Se l'intervento di rivascolarizzazione coronarica per via percutanea (percutaneous coronary intervention, PCI) viene eseguito durante la terapia con eptifibatide, proseguire l'infusione per 20-24 ore dopo la PCI per una durata massima di trattamento di 96 ore. Chirurgia di emergenza o semi-elettiva Qualora il paziente richiedesse un trattamento di emergenza o una chirurgia cardiaca urgente durante la terapia con eptifibatide, interrompere immediatamente l'infusione. Se il paziente deve essere sottoposto a intervento chirurgico semi-elettivo, interrompere l’infusione di eptifibatide al momento opportuno per permettere il ritorno della attività piastrinica alla normalità. Compromissione epatica L’esperienza in pazienti con compromissione epatica è molto limitata. Somministrare con cautela nei pazienti con compromissione epatica nei quali possano essere presenti alterazioni della coagulazione (vedere paragrafo 4.3, tempo di protrombina). È controindicato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa. Compromissione renale In pazienti con compromissione renale moderata (clearence della creatinina ≥ 30 - < 50 ml/min), si deve somministrare un bolo intravenoso di 180 mcg /Kg seguito da una dose di 1,0 microgrammo/Kg/min in infusione continua per la durata della terapia. Questa raccomandazione è basata sui dati di farmacodinamica e di farmacocinetica. Tuttavia l’evidenza clinica al momento disponibile non può confermare che questa variazione della dose comporti un beneficio prolungato nel tempo (vedere paragrafo 5.1). L’uso in pazienti con compromissione renale più grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica L’uso di Integrilin non è raccomandato nei bambini ed adolescenti di età inferiore ai 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

INTEGRILIN non deve essere usato per trattare i pazienti con: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1; - evidenza di sanguinamento gastrointestinale, macroematuria o altri sanguinamenti anomali in fase attiva entro i 30 giorni precedenti il trattamento - storia di ictus nei 30 giorni precedenti o anamnesi di ictus emorragico - anamnesi positiva per patologie intracraniche (neoplasie, malformazioni arterovenose, aneurismi) - interventi chirurgici maggiori o gravi traumi nelle 6 settimane precedenti - storia di diatesi emorragica - trombocitopenia (< 100.000 cellule /mm³) - tempo di protrombina > 1,2 volte i valori di normalità o INR (International Normalized Ratio) ≥ 2,0 - ipertensione grave (pressione arteriosa sistolica > 200 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 110 mm Hg nonostante il trattamento antiipertensivo) - compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o dipendenza dalla dialisi renale - compromissione epatica clinicamente rilevante - somministrazione per via parenterale concomitante o programmata di un’altra glicoproteina (GP) IIb/IIIa inibitore.

Sanguinamento INTEGRILIN è un agente antitrombotico che agisce inibendo l’aggregazione piastrinica; di conseguenza il paziente deve essere controllato attentamente per un’eventuale insorgenza di sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Donne, anziani, pazienti con basso peso corporeo o con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ≥ 30 - < 50 ml/min) possono presentare un aumentato rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere attentamente controllati per quanto attiene al rischio di sanguinamento. Un incremento nel rischio di sanguinamento può essere inoltre osservato nei pazienti che ricevono una somministrazione precoce di Integrilin (ad es. dopo la diagnosi) rispetto a quelli che lo ricevono immediatamente prima della PCI, come si è visto nello studio EARLY ACS. Diversamente dalla posologia approvata in EU, a tutti i pazienti in questo studio è stato somministrato un doppio bolo prima dell’infusione (vedere paragrafo 5.1). Il sanguinamento è più comune in sede di accesso arterioso in pazienti sottoposti a procedura di rivascolarizzazione arteriosa per via percutanea. Si devono osservare con attenzione tutti i potenziali siti di sanguinamento (ad esempio, sedi di inserimento di catetere; arterioso, venoso o sedi di iniezione; siti di incisione; tratto gastrointestinale e tratto genitourinario). Parimenti, altri siti potenziali di sanguinamento quali il sistema nervoso centrale e periferico e spazio retroperitoneale, devono essere attentamente controllati. Poiché INTEGRILIN inibisce l'aggregazione piastrinica, deve essere posta attenzione qualora venisse utilizzato con altri medicinali che influenzano l'emostasi inclusi ticlopidina e clopidogrel, trombolitici, anticoagulanti orali, soluzioni di destrano, adenosina, sulfinpirazone, prostaciclina, antiinfiammatori non steroidei o dipiridamolo (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono esperienze con INTEGRILIN ed eparine a basso peso molecolare. Esiste una limitata esperienza di terapia con INTEGRILIN in pazienti per i quali è generalmente indicato un trattamento con trombolitici (ad esempio infarto miocardico acuto transmurale con nuove onde Q di significato patologico o sopraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistra all'ECG). Di conseguenza, l'impiego di INTEGRILIN non è raccomandato in queste circostanze (vedere paragrafo 4.5). L'infusione di INTEGRILIN deve essere immediatamente interrotta se le circostanze evidenziano la necessità di una terapia con trombolitici o se il paziente deve essere sottoposto ad un intervento urgente di by-pass coronarico o richieda l'uso del contropulsatore aortico. Se si verifica un sanguinamento di grave entità, non adeguatamente controllabile con la pressione, si deve immediatamente interrompere l’infusione di INTEGRILIN e di qualsiasi eparina non frazionata concomitante. Procedure arteriose Durante il trattamento con eptifibatide, si evidenzia un aumento significativo nella frequenza di sanguinamento specialmente nell'area dell'arteria femorale dove è stato inserito l’introduttore. È necessario prestare attenzione affinché si perfori solo la parete anteriore dell'arteria femorale. Gli introduttori possono essere rimossi solo quando il tempo di coagulazione è ritornato alla normalità, ad esempio quando il tempo di coagulazione attivato [ACT] è inferiore a 180 secondi (normalmente 2-6 ore dopo la sospensione dell'eparina). Dopo la rimozione dell’introduttore, deve essere assicurata un'appropriata emostasi sotto stretto controllo. Trombocitopenia ed Immunogenicità correlate agli inibitori della GP IIb/IIIa INTEGRILIN inibisce l’aggregazione piastrinica, ma non sembra influenzare la vitalità delle piastrine. Come evidenziato nel corso degli studi clinici, l’incidenza della trombocitopenia è risultata bassa e sovrapponibile nei pazienti trattati con eptifibatide o placebo. Successivamente alla commercializzazione con la somministrazione di eptifibatide è stata osservata trombocitopenia, inclusa trombocitopenia acuta grave (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo, sia esso immuno e/o non-immuno-mediato, con il quale l’eptifibatide può indurre trombocitopenia non è stato completamente compreso. Tuttavia, il trattamento con eptifibatide è stato associato agli anticorpi che riconoscono la GP IIb/IIIa occupata dalla eptifibatide, suggerendo un meccanismo immuno-mediato. La trombocitopenia che si verifica dopo la prima esposizione ad inibitori della GP IIb/IIIa può essere spiegata dal fatto che gli anticorpi sono naturalmente presenti in alcuni individui normali. Poiché sia la ripetuta esposizione ad ogni agente che mimi il legame alla GP IIb/IIIa (come abciximab o eptifibatide) che la prima esposizione ad un inibitore della GP IIb/IIIa possono essere associate a risposte trombocitopeniche immuno-mediate, è richiesto il monitoraggio, ad esempio i livelli piastrinici devono essere monitorati prima del trattamento, entro 6 mesi dalla somministrazione, e almeno una volta al giorno in corso di terapia ed immediatamente ai segni clinici di una inattesa tendenza al sanguinamento. Sia nel caso in cui si osservi una diminuzione confermata della conta piastrinica < 100.000/mm³ o una trombocitopenia acuta profonda, deve essere immediatamente presa in considerazione l’interruzione di ogni trattamento medico che abbia effetti trombocitopenici noti o sospetti, compresi eptifibatide, eparina e clopidogrel. La decisione di utilizzare trasfusioni di piastrine deve essere basata su un parere clinico specifico per paziente. Non ci sono dati sull’utilizzo di INTEGRILIN in pazienti con anamnesi di trombocitopenia immuno-mediata da altri inibitori di GP IIb/IIIa. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione di eptifibatide nei pazienti che abbiano precedentemente avuto esperienza di trombocitopenia immuno-mediata con inibitori della GP IIb/IIIa, inclusa eptifibatide, Somministrazione di eparina La somministrazione di eparina è raccomandata nei pazienti a meno che essi presentino delle controindicazioni (anamnesi di trombocitopenia associata all’uso di eparina). UA/NQMI: per un paziente di peso ≥ 70 Kg, si raccomanda un bolo pari a 5.000 unità, seguito da un’infusione costante di 1.000 unità/ora. Se il paziente ha un peso < 70 Kg, è raccomandato un bolo di 60 unità/Kg seguito da un’infusione di 12 unità/Kg/ora. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere monitorato al fine di mantenere un valore compreso tra 50 -70 secondi; sopra i 70 secondi potrebbe esserci un aumento del rischio di sanguinamento. Se il paziente è sottoposto a PCI in corso di UA/NQMI, controllare il tempo di coagulazione attivato (ACT) per mantenerne il valore compreso tra 300 e 350 secondi. Interrompere la somministrazione di eparina quando l’ACT supera i 300 secondi e non riprenderla fino a quando l’ACT non scende sotto i 300 secondi. Controllo dei valori di laboratorio Prima di iniziare l'infusione di INTEGRILIN, i seguenti test di laboratorio sono raccomandati al fine di identificare preesistenti anormalità dell'emostasi: tempo di protrombina (PT) e aPTT, creatinina sierica, conta piastrinica, livelli di emoglobina ed ematocrito. L'emoglobina, l'ematocrito e la conta piastrinica, devono essere controllati sia entro 6 ore dall'inizio della terapia, che almeno una volta al giorno durante la terapia (o più spesso se c'è evidenza di una marcata diminuzione). Se la conta piastrinica scende sotto 100.000/mm³, sono richieste ulteriori misurazioni del numero delle piastrine per escludere una pseudotrombocitopenia. Sospendere la somministrazione di eparina non frazionata. Nei pazienti sottoposti a PCI, misurare anche l'ACT.

Warfarin e dipiridamolo INTEGRILIN sembra non aumentare il rischio di sanguinamenti di maggiore e minore entità associati ad uso concomitante di warfarin e dipiridamolo. I pazienti trattati con INTEGRILIN con un tempo di protrombina (PT) > 14,5 secondi e in terapia concomitante con warfarin, sembrano non evidenziare un aumentato rischio di sanguinamento. INTEGRILIN e medicinali trombolitici Sono disponibili dati limitati sull’uso di INTEGRILIN e medicinali trombolitici. Dai risultati degli studi effettuati non c’è evidenza consistente che eptifibatide aumenti il rischio di sanguinamenti di maggiore o minore entità associati ad attivatore tissutale del plasminogeno sia in pazienti sottoposti a PCI che con infarto acuto del miocardio; tuttavia, in uno studio sull’infarto acuto del miocardio. Eptifibatide sembra aumentare il tempo di sanguinamento quando somministrato contemporaneamente a streptokinasi. In uno studio sull’infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST, la combinazione di una dose ridotta di tenecteplase e eptifibatide confrontata con placebo ed eptifibatide, ha aumentato significativamente il rischio di sanguinamenti sia maggiori che minori quando somministrati contemporaneamente. In uno studio condotto in 181 pazienti con infarto acuto del miocardio, eptifibatide (in un regime di trattamento costituito da un bolo di 180 mcg /Kg, seguito da un'infusione endovenosa fino ad un massimo di 2,0 mcg /Kg/min fino a 72 ore) è stato somministrato in concomitanza a streptokinasi (1,5 milioni di unità per 60 minuti). Alla velocità di infusione più elevata (1,3 mcg /Kg/min e 2,0 mcg /Kg/min), eptifibatide è stato associato ad una aumentata incidenza di sanguinamento e di necessità di trasfusioni rispetto alla streptokinasi allorché somministrata da sola.

La maggior parte delle reazioni avverse insorte nei pazienti trattati con eptifibatide, era generalmente correlata al sanguinamento o ad eventi cardiovascolari che si verificano frequentemente in questa tipologia di pazienti. Studi Clinici Le fonti dei dati utilizzate per determinare le frequenze delle reazioni avverse comprendono due studi clinici di Fase III (PURSUIT ed ESPRIT). Questi studi sono di seguito brevemente descritti. PURSUIT: studio randomizzato, in doppio cieco per valutare l’efficacia e la sicurezza di Integrilin verso placebo per la riduzione della mortalità e del (re) infarto del miocardio in pazienti con angina instabile o infarto del miocardio non-Q.ESPRIT: studio in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia con eptifibatide in pazienti che devono essere sottoposti a PCI non-emergente con impianto di uno stent. Nello studio PURSUIT gli eventi avversi, sanguinamento e non, sono stati raccolti dalle dimissioni ospedaliere alla visita dei 30 giorni. Nello studio ESPRIT, gli episodi di sanguinamento sono stati riportati a 48 ore, quelli non di sanguinamento sono stati riportati a 30 giorni. Mentre sono stati usati i criteri per il sanguinamento stabiliti dal Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI per categorizzare l’incidenza dei sanguinamenti maggiori e minori in entrambi gli studi PURSUIT ed ESPRIT, i dati del PURSUIT sono stati raccolti entro 30 giorni mentre quelli dell’ESPRIT erano limitati ad eventi avversi verificatisi entro 48 ore o alla dimissione, indipendentemente da quello avvenuto prima. Gli eventi indesiderati sono elencati di seguito per sistemi ed organi secondo la frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (<1/10.000). Queste sono le frequenze assolute che non tengono conto dei tassi riferiti al placebo. Nel caso di una particolare reazione avversa, qualora i dati siano disponibili da entrambi gli studi PURSUIT ed ESPRIT, è stata usata la maggiore incidenza riportata per l’assegnazione della frequenza di reazione avversa. Da notare che la causalità non è stata determinata per tutte le reazioni avverse.

Patologie del Sistema Emolinfopoietico
Molto comune	sanguinamento (maggiore o minore sanguinamento incluso accesso all’arteria femorale, correlato a CABG, gastrointestinale, genitourinario, retroperitoneale, intracranico, ematemesi, ematuria, orale/orofaringeo, diminuzioni della emoglobina/ematocrito e altri).
Non comune	Trombocitopenia.
Patologie del Sistema Nervoso
Non comune	Ischemia cerebrale.
Patologie cardiache
Comune	Arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare, fibrillazione atriale.
Patologie vascolari
Comune	Shock, ipotensione, flebite.

Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, fibrillazione striale, ipotensione, e shock, che sono gli eventi avversi più comunemente riportati nello studio PURSUIT, erano eventi avversi correlati alla patologia di base. La somministrazione di eptifibatide è associata all’incremento di sanguinamenti sia minori che maggiori come classificati dai criteri del gruppo di studio TIMI. Alle dosi terapeutiche raccomandate, come sono state somministrate nel corso dello studio PURSUIT che ha coinvolto circa 11.000 pazienti, il sanguinamento è stata la complicanza più comune incontrata durante la terapia con eptifibatide. Le più comuni complicazioni di tipo emorragico erano associate alle procedure cardiache invasive effettuate (correlate all'intervento di by-pass coronarico o al sito di accesso all'arteria femorale). Il sanguinamento minore è stato definito nello studio PURSUIT macroematuria spontanea, ematemesi spontanea, perdita di sangue spontanea con una diminuzione di emoglobina superiore a 3 g/dl, o a diminuzione di emoglobina maggiore di 4 g/dl in assenza di una emorragia visibile. Durante il trattamento con Integrilin in questo studio, il sanguinamento minore è stata una complicanza molto comune (>1/10, o 13,1% per Integrilin vs 7,6% per il placebo). Gli eventi di sanguinamento sono stati più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto eparina in concomitanza in corso di PCI, quando ACT erano superiori a 350 secondi (vedere paragrafo 4.4, somministrazione di eparina). Il sanguinamento maggiore è stato definito nello studio PURSUIT sia come emorragia intracranica che come decremento nelle concentrazioni di emoglobina maggiore di 5 g/dl. Anche il sanguinamento maggiore è stato molto comune e riportato più frequentemente con Integrilin che con placebo nello studio PURSUIT (≥1/10 o 10,8% vs 9,3%), ma è stato poco frequente nella maggior parte dei pazienti che non sono stati sottoposti a CABG entro 30 giorni dall’arruolamento. Nei pazienti sottoposti a CABG, l’incidenza del sanguinamento non è stata aumentata da Integrilin rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI i sanguinamenti di maggiore entità sono stati osservati comunemente nel 9,7% dei pazienti trattati con eptifibatide rispetto al 4,6% di quelli trattati con placebo. L’incidenza di episodi di sanguinamento gravi o pericolosi per la vita dopo somministrazione di Integrilin è stata pari a 1,9% rispetto a 1,1% con placebo. La necessità di trasfusioni di sangue era leggermente maggiore con Integrilin (11,8% vs. 9,3% con placebo). Le variazioni osservate nel corso della terapia con eptifibatide sono associate alla sua nota attività farmacologica di inibizione della attività piastrinica. Di conseguenza, le modifiche dei parametri di laboratorio associate con il sanguinamento (ad esempio il tempo di sanguinamento), sono comuni ed attese. Nessuna differenza apparente è stata osservata tra i pazienti trattati con eptifibatide o placebo nei valori di funzionalità epatica (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubina, fosfatasi alcalina) o di funzionalità renale (creatinina sierica, azotemia). Esperienza post-commercializzazione

Patologie del Sistema Emolinfopoietico
Molto rari	sanguinamento ad esito fatale (la maggior parte dei casi riguardava patologie del sistema nervoso centrale e periferico: emorragie cerebrali o intracraniche); emorragia polmonare, trombocitopenia acuta grave, ematoma.
Disturbi del Sistema immunitario
Molto raro	Reazioni anafilattiche
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rari	rash, disturbi al sito di iniezione tipo orticaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di eptifibatide in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. INTEGRILIN non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento al seno Non è noto se eptifibatide sia escreto nel latte materno. Si raccomanda l'interruzione dell’allattamento al seno durante il periodo di trattamento.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare il flaconcino nella confezione originale al fine di proteggerlo dalla luce.

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di eptifibatide. Ogni flaconcino da 10 ml di soluzione iniettabile contiene 20 mg di eptifibatide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico monoidrato Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

L’esperienza di overdose con eptifibatide nell'uomo è estremamente limitata. Non c’è alcuna indicazione di reazioni avversegravi associate con la somministrazione accidentale di dosi massicce in bolo, di infusione rapida riportata come sovradosaggio o dosi cumulative elevate. Nello studio PURSUIT, 9 pazienti hanno ricevuto un bolo e/o dosi infusionali che eccedevano il doppiodella dose raccomandata, oppure erano identificati dallo sperimentatore come pazienti che avevano ricevuto un sovradosaggio. In questi pazienti non si è osservato nessun sanguinamento grave sebbene un paziente, sottoposto a by-pass coronarico, abbia riportato un sanguinamento moderato. Inoltre non si sono verificate emorragie intracraniche. Potenzialmente, un sovradosaggio di eptifibatide può produrre sanguinamento. A causa della sua breve emivita e della sua rapida clearance, l’attività di eptifibatide può essere interrotta prontamente con la sospensione dell’infusione. Pertanto, benché eptifibatide possa essere rimosso con la dialisi, la necessità di una dialisi è improbabile.