Gonal F 1.050 ui/1,75ml (77 mcg/1,75 ml) polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere+1 siringa preriemp. solvente 2 ml+15 siringhe uso sc

Il trattamento con GONAL-f deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilità. Posologia Le dosi raccomandate per GONAL-f sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di GONAL-f indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. Si consiglia di seguire le dosi iniziali raccomandate sotto indicate. Studi clinici comparativi hanno dimostrato che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa di GONAL-f più bassa e una durata del trattamento più breve rispetto all’FSH urinario. Si considera pertanto corretto somministrare una dose totale di GONAL-f più bassa di quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata (vedere paragrafo 5.1). È stata dimostrata la bioequivalenza tra la formulazione multidose di GONAL-f e dosaggi equivalenti della formulazione monodose. La tabella seguente riporta il volume da somministrare per il rilascio della dose prescritta:

Dose (UI)	Volume da iniettare (mL)
75	0,13
150	0,25
225	0,38
300	0,50
375	0,63
450	0,75

L’iniezione successiva deve essere effettuata il giorno seguente alla stessa ora. Donne con anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) Il trattamento con GONAL-f può essere effettuato con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni la terapia deve iniziare entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. Lo schema posologico più comune prevede iniezioni giornaliere di 75-150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento il ciclo di terapia deve essere interrotto; la paziente dovrà essere sottoposta a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potrà iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo precedentemente interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di GONAL-f è necessario somministrare 250 mcg di coriogonadotropina alfa umana ricombinante (r-hCG) o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in unica somministrazione. È preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potrà essere eseguita una inseminazione intrauterina (Intra Uterine Insemination, IUI). Se si ottiene una risposta eccessiva, si deve interrompere il trattamento con GONAL-f e rinunciare alla somministrazione di hCG (vedere paragrafo 4.4). Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con una dose più bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecniche di riproduzione assistita . Il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225 UI di GONAL-f al giorno iniziando il 2° o 3° giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finché non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o mediante monitoraggio ecografico) adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento (intervallo compreso tra 5 e 20 giorni). Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrati 250 mcg di r-hCG o 5.000 UI fino a 10.000 UI di gonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24-48 ore dopo l’ultima somministrazione di GONAL-f. Comunemente si provoca una soppressione ipofisaria (down-regulation) con un agonista o antagonista dell’ormone che rilascia la gonadotropina (GnRH) al fine di sopprimere il picco dell’LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento più comune prevede l’utilizzo di GONAL-f circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio dopo 2 settimane di trattamento con l’agonista, somministrare 150-225 UI di GONAL-f per i primi 7 giorni. La dose viene poi aggiustata secondo la risposta ovarica. L’esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentuale di successi rimane stabile durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale. Donne con anovulazione dovuta a grave insufficienza di LH ed FSH . Nelle donne carenti di LH ed FSH (ipogonadismo ipogonadotropo), l’obiettivo della terapia con GONAL-f in associazione alla lutropina alfa è lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale verrà liberato l’ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). GONAL-f deve essere somministrato con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa. Poiché tali pazienti sono amenorroiche ed hanno una bassa secrezione endogena di estrogeni, il trattamento può iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa al giorno e 75-150 UI di FSH. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e mediante il dosaggio degli estrogeni. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo può essere estesa fino a 5 settimane. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di GONAL-f e lutropina alfa, è necessario somministrare 250 mcg di r-hCG o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, può essere eseguita una IUI. Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l’opportunità di un supporto della fase luteale. In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH più bassi rispetto al ciclo precedente. Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo GONAL-f deve essere somministrato ad una dose di 150 UI tre volte la settimana, in associazione con l’hCG, per almeno 4 mesi. Se dopo tale periodo il paziente non risponde, il trattamento combinato può ulteriormente continuare; l’esperienza clinica corrente indica che il trattamento per almeno 18 mesi può essere necessario per indurre la spermatogenesi. Popolazioni particolari Popolazione anziana Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di GONAL-f nella popolazione anziana. La sicurezza e l’efficacia di GONAL-f nei pazienti anziani non sono state stabilite. Compromissione renale o epatica La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di GONAL-f nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di GONAL-f nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione GONAL-f è destinato all’uso sottocutaneo. La prima iniezione di GONAL-f deve essere effettuata sotto diretta supervisione medica. L’autosomministrazione di GONAL-f deve essere effettuata unicamente da pazienti ben motivati, opportunamente addestrati e che abbiano la possibilità di consultare un esperto. Siccome GONAL-f multidose è destinato a più iniezioni, ai pazienti vanno fornite chiare istruzioni per evitare l’uso non corretto della presentazione multidose. A causa di una reattività locale all’alcool benzilico, non va usato lo stesso sito di iniezione in giorni consecutivi. Ogni flaconcino ricostituito va usato per un solo paziente. Per le istruzioni sulla ricostituzione e somministrazione di GONAL-f polvere e solvente per soluzione iniettabile, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria • ingrossamento ovarico o cisti ovarica non dovuta a sindrome dell’ovaio policistico • emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta • carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella GONAL-f non deve essere usato quando non può essere ottenuta una risposta efficace a causa di: • insufficienza ovarica primitiva • malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza • fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza • in caso di insufficienza testicolare primaria

GONAL-f è una potente gonadotropina in grado di causare reazioni avverse da lievi a gravi e deve essere usato solo da medici esperti nei problemi di infertilità e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno da parte del medico, il supporto di personale infermieristico e la disponibilità di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di GONAL-f prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Può verificarsi un certo grado di variabilità individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta può essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini deve essere utilizzata la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento. Porfiria I pazienti affetti da porfiria o con familiarità per porfiria devono essere attentamente controllati durante il trattamento con GONAL-f. L’aggravamento o l’insorgenza di questa condizione può richiedere l’interruzione della terapia. Trattamento nelle donne Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia ed effettuata la terapia del caso. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilità anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di GONAL-f raccomandata, alle modalità di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Per l’interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione. Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilità ovarica al GONAL-f quando veniva somministrato in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 - 75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. Non è stata eseguita una comparazione diretta tra GONAL-f /LH e gonadotropina umana menopausale (hMG). Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con GONAL-f/LH sia simile a quello ottenuto con hMG. Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Un certo grado di ingrossamento ovarico è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. È più comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e regredisce, in genere, senza alcun trattamento. Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS è una condizione che può manifestarsi con diversi gradi di gravità. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilità vascolare che può evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleure e, raramente, nelle cavità pericardiache. In casi gravi di OHSS può essere osservata la seguente sintomatologia: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilancio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, una severa OHSS può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono la sindrome dell’ovaio policistico, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento (ad es. > 900 pg/mL o > 3.300 pmol/L in caso di anovulazione; > 3.000 pg/mL o > 11.000 pmol/L nell’ART) e un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo (ad es. > 3 follicoli di diametro ≥ 14 mm in caso di anovulazione; ≥ 20 follicoli di diametro ≥ 12 mm nell’ART). L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di GONAL-f può ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. Le evidenze suggeriscono che l’hCG svolga un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e che la sindrome possa essere più grave e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, come livelli sierici di estradiolo > 5.500 pg/mL o > 20.200 pmol/L e/o ≥ 40 follicoli in totale, si raccomanda di astenersi dalla somministrazione di hCG e di istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. L’OHSS può evolversi rapidamente (entro le 24 ore) o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa compare più frequentemente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento. Pertanto le pazienti devono essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione può evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve o moderata regredisce in genere spontaneamente. Se si verifica una OHSS grave si raccomanda di sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Gravidanza multipla Nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple è aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggiorparte dei concepimenti multipli sono gemellari. La gravidanza multipla, in particolare se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica. Nelle pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente. Prima di iniziare il trattamento le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di nascite multiple. Interruzione della gravidanza L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione o per le ART rispetto a quanto avviene dopo un concepimento naturale. Gravidanze ectopiche Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilità. Dopo le ART è stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale. Neoplasie del sistema riproduttivo Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di questi tumori nelle donne infertili. Malformazioni congenite La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di ART può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ciò si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori (es. età materna, caratteristiche del liquido seminale) ed alle gravidanze multiple. Eventi tromboembolici Nelle donne con malattia tromboembolica recente o in corso o nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti, sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS inducono un incremento del rischio di eventi tromboembolici. Trattamento negli uomini Tassi endogeni elevati di FSH sono indicativi di insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia con GONAL-f / hCG. GONAL-f non deve essere utilizzato quando non è possibile ottenere una risposta efficace. Nell’ambito della valutazione della risposta, si raccomanda l’analisi del liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Contenuto di sodio GONAL-f contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente "senza sodio".  

La co-somministrazione di GONAL-f con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) può determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre la co-somministrazione di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, può richiedere un aumento della dose di GONAL-f necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con GONAL-f.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata è stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS grave non è comune (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente può verificarsi tromboembolia (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata dâE.™ora in avanti: molto comune (â?¥1/10), comune (â?¥1/100, <1/10), non comune (â?¥1/1.000, <1/100), raro (â?¥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Trattamento nelle donne Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Patologie vascolari Molto raro: tromboembolia (sia in associazione, sia indipendente dalla OHSS) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: esacerbazione o peggioramento dellâE.™asma Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea Patologie dellâE.™apparato riproduttivo e della mammella Molto comune: cisti ovariche Comune: OHSS lieve o moderata (con la sintomatologia associata) Non comune: OHSS grave (con la sintomatologia associata) (vedere paragrafo 4.4) Raro: complicanze della OHSS grave Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione) Trattamento negli uomini Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: esacerbazione o peggioramento dellâE.™asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: acne Patologie dellâE.™apparato riproduttivo e della mammella Comune: ginecomastia, varicocele Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione) Esami diagnostici Comune: aumento di peso Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lâE.™autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza Non vi è indicazione all’uso di GONAL-f durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di GONAL-f. Allattamento GONAL-f non è indicato durante l’allattamento. Fertilità GONAL-f è indicato per il trattamento dell’infertilità (vedere paragrafo 4.1).

Prima della ricostituzione, non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la ricostituzione, non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non congelare. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni flaconcino multidose contiene 87 mcg di follitropina alfa* (equivalenti a 1200 UI), per poter rilasciare 77 mcg , (equivalenti a 1050 UI) in 1,75 mL. Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 600 UI. * ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Acido fosforico concentrato Sodio idrossido Solvente Acqua per preparazioni iniettabili Alcool benzilico

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio dovuti a GONAL-f, tuttavia esiste la possibilità che si verifichi una OHSS (vedere paragrafo 4.4).