Gazyvaro 1.000 mg - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino - 1000mg/40ml - 1 flaconcino

Gazyvaro deve essere somministrato sotto l'attenta supervisione di un medico esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione. Posologia Profilassi e premedicazione della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) I pazienti che presentano un’elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti (> 25 x 10⁹/l) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 mL/min) sono considerati a rischio di TSL e devono ricevere una profilassi. La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per es. rasburicase), 12-24 ore prima dell’inizio dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono continuare a ricevere la profilassi prima di ogni successiva infusione, se ritenuto opportuno. Profilassi e premedicazione per le reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR) La premedicazione con medicinali da somministrare al fine di ridurre il rischio di IRR è descritta in tabella 1 (vedere anche paragrafo 4.4). La premedicazione con corticosteroidi è raccomandata in pazienti con LF ed è obbligatoria in pazienti con LLC al primo ciclo di trattamento (vedere tabella 1). La premedicazione per le successive infusioni ed altre premedicazioni devono essere effettuate come di seguito descritto. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione come sintomo di una IRR. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1 Premedicazione con medicinali da somministrare prima dell’infusione di Gazyvaro per ridurre il rischio di IRR in pazienti con LLC e LF (vedere paragrafo 4.4)

Giorno del ciclo di trattamento	Pazienti che necessitano di premedicazione	Premedicazione	Somministrazione
Ciclo 1: Giorno 1 per LLC e LF	Tutti i pazienti.	Corticosteroide endovenoso1,4 (obbligatoria per LLC e raccomandata per LF)	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
		Analgesico/antipiretico orale²	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
		Antistaminico³
Ciclo 1: Giorno 2 solo per LLC	Tutti i pazienti.	Corticosteroide endovenoso¹ (obbligatoria)	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
		Analgesico/antipiretico orale²	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
		Antistaminico³
Tutte le infusioni successive per LLC e LF	Pazienti senza IRR durante l’infusione precedente	Analgesico/antipiretico orale²	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
	Pazienti con una IRR (di grado 1 o 2) durante l’infusione precedente	Analgesico/antipiretico orale² Antistaminico³
	Pazienti con una IRR di grado 3 durante l’infusione precedente OPPURE Pazienti con conta linfocitaria >25 x 109/l prima del trattamento successivo	Corticosteroide endovenoso1,4	Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
		Analgesico/antipiretico orale² Antistaminico³	Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro

¹100 mg di prednisone/prednisolone oppure 20 mg di desametasone oppure 80 mg di metilprednisolone. L’idrocortisone non deve essere utilizzato poiché non si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle IRR. ² Per es. 1.000 mg di acetaminofene/paracetamolo. ³ Per es. 50 mg di difenidramina. ⁴Qualora venga somministrato un regime chemioterapico a base di corticosteroidi lo stesso giorno di Gazyvaro, il corticosteroide può essere somministrato come medicinale orale purché ciò avvenga almeno 60 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro, nel qual caso non è necessaria alcuna premedicazione supplementare con corticosteroidi e.v. Dose Leucemia linfatica cronica (LLC, in associazione a clorambucile¹) Per pazienti con LLC, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è illustrata nella Tabella 2. Ciclo 1 La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1.000 mg somministrati complessivamente nel Giorno 1 e il Giorno 2, (o solo il Giorno 1), e 1.000 mg somministrati il Giorno 8 e il Giorno 15 del primo ciclo di trattamento della durata di 28 giorni. Per l’infusione dei Giorni 1 e 2 devono essere preparate due sacche infusionali (100 mg per il Giorno 1 e 900 mg per il Giorno 2). Se si completa la somministrazione della prima sacca senza apportare modifiche alla velocità di infusione e senza interruzioni, è possibile somministrare la seconda sacca lo stesso giorno (senza dover ritardare la dose o ripetere la premedicazione), a condizione che sussistano il tempo e le condizioni necessari nonché un adeguato controllo medico nell’arco dell’intera infusione. Se durante la somministrazione dei primi 100 mg si apportano modifiche alla velocità di infusione o si verificano interruzioni, la seconda sacca deve essere somministrata il giorno successivo. Cicli 2-6 La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1.000 mg somministrati il Giorno 1 di ogni ciclo. Tabella 2 Dose di Gazyvaro da somministrare durante i 6 cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni per pazienti con LLC

Ciclo	Giorno del trattamento	Dose di Gazyvaro
Ciclo 1	Giorno 1	100 mg
	Giorno 2 (o continuazione del Giorno 1)	900 mg
	Giorno 8	1.000 mg
	Giorno 15	1.000 mg
Cicli 2-6:	Giorno 1	1.000 mg

¹Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di clorambucile Durata del trattamento Sei cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni. Dosi ritardate o non somministrate Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non attendere la successiva dose programmata. Occorre mantenere l’intervallo di trattamento tra una dose e la successiva prevista per Gazyvaro. Linfoma Follicolare Per pazienti con LF, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a chemioterapia è illustrata nella Tabella 3. Pazienti con linfoma follicolare non pretrattato Induzione (in associazione a chemioterapia²) Gazyvaro deve essere somministrato insieme alla chemioterapia come segue: • Sei cicli della durata di 28 giorni in associazione a bendamustina² o • Sei cicli della durata di 21 giorni in associazione a ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone (CHOP), seguiti da altri 2 cicli di Gazyvaro in monoterapia o • Otto cicli della durata di 21 giorni in associazione a ciclofosfamide, vincristina, e prednisone/prednisolone/metilprednisolone (CVP). Mantenimento I pazienti che ottengono una risposta completa o parziale al trattamento di induzione con Gazyvaro in associazione a chemioterapia (CHOP o CVP o bendamustina) devono continuare a ricevere Gazyvaro 1.000 mg in monoterapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Pazienti con linfoma follicolare non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab Induzione (in associazione a bendamustina²) Gazyvaro deve essere somministrato per sei cicli della durata di 28 giorni in associazione a bendamustina². Mantenimento I pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento di induzione con Gazyvaro in combinazione con bendamustina (primi 6 cicli di trattamento) o che hanno una malattia stabile, devono continuare a ricevere Gazyvaro 1.000 mg in monoterapia come terapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Tabella 3 Linfoma follicolare: dose di Gazyvaro da somministrare durante il trattamento di induzione, seguito dal trattamento di mantenimento

Ciclo	Giorno di trattamento	Dose di Gazyvaro
Ciclo 1	Giorno 1	1.000 mg
	Giorno 8	1.000 mg
	Giorno 15	1.000 mg
Cicli 2-6 o 2-8:	Giorno 1	1.000 mg
Mantenimento	Ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima)	1.000 mg

²Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di bendamustine Durata del trattamento Trattamento di induzione della durata di circa sei mesi (sei cicli di trattamento con Gazyvaro, ciascuno della durata di 28 giorni, in associazione a bendamustina, o otto cicli di trattamento con Gazyvaro, ciascuno della durata di 21 giorni, in associazione a CHOP o CVP) seguito dal mantenimento ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Dosi ritardate o non somministrate Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non ometterla né attendere la successiva dose programmata. Se prima del giorno 8 o 15 del ciclo 1 si manifestano tossicità per le quali è necessario posticipare il trattamento, le dosi corrispondenti a tali giorni devono essere somministrate dopo la loro risoluzione. In tal caso, tutte le visite successive e l’inizio del ciclo 2 verranno posticipati in funzione del ritardo accumulato nel ciclo 1. Durante il trattamento di mantenimento, occorre mantenere il dosaggio iniziale per le dosi successive. Modifiche della dose durante il trattamento (tutte le indicazioni) Non sono raccomandate riduzioni della dose di Gazyvaro. Per la gestione degli eventi avversi sintomatici (compresi IRR), vedere paragrafo successivo (‘Gestione delle IRR o paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [Cl Cr] 30-89 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro in pazienti con severa compromissione renale non sono state ancora stabilite (Cl Cr < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro in pazienti con compromissione epatica non sono state ancora stabilite. Non è possibile fornire specifiche raccomandazioni per la dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Gazyvaro è per uso endovenoso e deve essere somministrato dopo la diluizione mediante infusione attraverso una linea dedicata (vedere paragrafo 6.6). Gazyvaro non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione di Gazyvaro prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6. Le istruzioni sulla velocità di infusione sono illustrate nelle Tabella 4 e 5. Tabella 4 Leucemia linfatica cronica: velocità di infusione standard in assenza di IRR/ipersensibilità e raccomandazioni qualora con l’infusione precedente si sia manifestata una IRR

Ciclo	Giorno del trattamento	Velocità dell’infusione
		La velocità di infusione può essere aumentata a condizione che il paziente possa tollelarla. Per la gestione delle IRR che si manifestano durante l’infusione, consultare il paragrafo “Gestione delle IRR”.
Ciclo 1	Giorno 1 (100 mg)	Somministrare a 25 mg/h nell’arco di 4 ore. Non aumentare la velocità di infusione.
	Giorno 2 (o continuazione del Giorno 1) (900 mg)	Se non si sono verificate IRR durante l’infusione precedente, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
		Se durante l’infusione precedente il paziente ha manifestato una IRR, iniziare la somministrazione a 25 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
Cicli 2-6:	Giorno 8 (1.000 mg)	Se non si sono verificate IRR durante l’infusione precedente, qualora la velocità di infusione finale sia stata di 100 mg /h o più veloce, è possibile iniziare le infusioni a una velocità di 100 mg/h, aumentandola con incrementi di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h. Se durante l’infusione precedente il paziente ha manifestato una IRR, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 15 (1.000 mg)
	Giorno 1 (1.000 mg)

Tabella 5 Linfoma follicolare: velocità di infusione standard in assenza di IRR/ipersensibilità e raccomandazioni qualora con l’infusione precedente si sia manifestata una IRR

Ciclo	Giorno di trattamento	Velocità dell’infusione
		La velocità di infusione può essere aumentata a condizione che il paziente possa tollelarla. Per la gestione delle IRR che si manifestano durante l’infusione, consultare il paragrafo “Gestione delle IRR”.
Ciclo 1	Giorno 1 (1.000 mg)	Somministrare a 50 mg/h. La velocità di infusione può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 8 (1.000 mg)	Se durante l’infusione precedente non si sono verificate IRR o si è manifestata una IRR di grado 1, qualora la velocità di infusione finale sia stata di 100 mg /h o più veloce, è possibile iniziare le infusioni a una velocità di 100 mg/h, aumentandola con incrementi di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h. Se durante l’infusione precedente il paziente ha manifestato una IRR di grado uguale o superiore a 2, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
	Giorno 15 (1.000 mg)
Cicli 2-6 o 2-8	Giorno 1 (1.000 mg)
Mantenimento	Ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima)

Gestione delle IRR (tutte le indicazioni) La gestione delle IRR può richiedere l’interruzione temporanea della somministrazione, la riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con Gazyvaro come indicato di seguito (vedere anche paragrafo 4.4). • Grado 4 (pericolosa per la vita): l’infusione deve essere sospesa e la terapia definitivamente interrotta. • Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente sospesa e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi, a una velocità ridotta non più della metà rispetto a quella precedentemente adottata (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 4 e 5). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giorno 1 (Ciclo 1) può essere riportata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata. Se il paziente manifesta per la seconda volta una IRR di grado 3, l’infusione deve essere sospesa e la terapia definitivamente interrotta. • Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 4 e 5). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giorno 1 può essere aumentata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente. Sulla base di un’analisi condotta in un sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato, l’efficacia nei pazienti di un basso rischio di FLIPI (0-1) è ad oggi non conclusiva (vedere paragrafo 5.1). La scelta della terapia per questi pazienti deve essere considerata con cautela sulla base del profilo di sicurezza totale del Gazyvaro più chemioterapia e la specifica situazione del paziente. Reazioni correlate all'infusione Nei pazienti in terapia con Gazyvaro le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) più frequentemente osservate sono state le IRR, verificatesi prevalentemente durante l’infusione dei primi 1.000 mg. Le IRR possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine, segnalata anche in pazienti trattati con Gazyvaro. Nei pazienti con LLC trattati con terapie combinate volte alla prevenzione delle IRR (corticosteroidi, analgesici/antistaminici orali, sospensione di trattamenti antipertensivi durante la mattina della prima infusione e somministrazione nell’arco di due giorni della dose relativa al Giorno 1 del Ciclo 1), descritte nel paragrafo 4.2, è stata riscontrata una diminuzione dell’incidenza delle IRR di qualsiasi Grado. I tassi delle IRR di grado 3-4 (basati su un numero relativamente esiguo di pazienti) si sono rivelati simili prima e dopo l’adozione delle misure di mitigazione, a cui occorre attenersi al fine di ridurre le IRR (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza e la severità dei sintomi correlati all’infusione sono sensibilmente diminuite dopo i primi 1.000 mg somministrati, e la maggior parte dei pazienti non ha sviluppato IRR durante le successive somministrazioni di Gazyvaro (vedere paragrafo 4.8). Benché nella maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall’indicazione, le IRR siano state di intensità da lieve a moderata e gestibili interrompendo temporaneamente la prima infusione o rallentandone la velocità, sono state segnalate anche IRR severe e pericolose per la vita che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche immunoglobuline E (IgE)-mediate (per es. anafilassi). I pazienti con elevato carico tumorale e/o elevata conta linfocitaria circolante [> 25 x 10⁹/l] in pazienti con LLC) possono essere esposti a un rischio maggiore di IRR severe. I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) e i pazienti con indice di comorbilità (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 e Cl Cr < 70 mL/min sono esposti a un rischio maggiore di IRR, incluse IRR severe (vedere paragrafo 4.8). Per la gestione delle IRR, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino: • sintomi respiratori acuti pericolosi per la vita, • una IRR di grado 4 (ossia pericolosa per la vita), oppure• una IRR di grado 3 per la seconda volta (prolungata/ricorrente), successivamente alla ripresa della prima infusione o durante un’infusione successiva. I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione. Per i pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità a esordio immediato (ad es. anafilassi) e tardivo (ad es. malattia da siero) sono state riscontrate in pazienti trattati con Gazyvaro. Le reazioni di ipersensibilità possono essere difficili da distinguere clinicamente dalle IRR. I sintomi di ipersensibilità possono manifestarsi dopo una precedente esposizione e molto raramente con la prima infusione. Se si sospetta l’insorgenza di una reazione di ipersensibilità durante o dopo un’infusione, l’infusione deve essere sospesa e il trattamento deve essere definitivamente interrotto. I pazienti con ipersensibilità nota a obinutuzumab non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3). Sindrome da lisi tumorale (TLS) Con l’uso di Gazyvaro è stata segnalata TLS. I pazienti ritenuti a rischio di TLS (ovvero pazienti che presentano una elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti [> 25 x 10⁹/l]) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 mL/min) devono ricevere una profilassi. La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per e.s. rasburicase), 12-24 ore prima dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati durante i giorni iniziali del trattamento in particolare in relazione alla funzionalità renale, ai valori di potassio e acido urico. Eventuali ulteriori trattamenti come da linee guida, in accordo alla pratica clinica corrente, devono essere seguite. Il trattamento della TLS include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzionalità renale, il mantenimento del bilancio idrico e la somministrazione di trattamenti di supporto, compresa dialisi, se indicata. Neutropenia Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e potenzialmente letale, compresa neutropenia febbrile. I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con periodici esami di laboratorio fino alla risoluzione. Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato. Nell’eventualità in cui si manifesti neutropenia severa o pericolosa per la vita si deve valutare la possibilità di ritardare la dose. È fortemente raccomandato che pazienti con neutropenia severa della durata superiore a 1 settimana, debbano ricevere profilassi antimicrobica per tutto il periodo di trattamento fino al raggiungimento al grado 1 o 2. Deve essere considerata anche una profilassi antivirale e antifungina (vedere paragrafo 4.2). Può manifestarsi neutropenia a insorgenza tardiva (verificatasi > 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata (durata oltre 28 giorni dopo il completamento/l’interruzione del trattamento). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) sono esposti a un rischio maggiore di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). Piastrinopenia Durante il trattamento con Gazyvaro è stata osservata piastrinopenia severa e pericolosa per la vita, compresa piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) sono esposti a un rischio maggiore di piastrinopenia (vedere paragrafo 4.8). Durante il Ciclo 1, nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati altresì segnalati eventi emorragici con esito fatale. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna correlazione tra la piastrinopenia e gli eventi emorragici. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di piastrinopenia, in particolare durante il primo ciclo di trattamento; devono essere eseguiti esami di laboratorio con cadenza periodica fino alla completa risoluzione dell’evento e, nel caso di piastrinopenia severa o pericolosa per la vita, deve essere ritardata la somministrazione della dose. La trasfusione di prodotti ematici (ossia trasfusione piastrinica) secondo la prassi sanitaria è a discrezione del medico. Inoltre, si deve valutare, in particolare durante il primo ciclo di trattamento, l’uso di qualsiasi terapia concomitante potenzialmente in grado di peggiorare gli eventi correlati alla piastrinopenia, quali inibitori piastrinici e anticoagulanti. Peggioramento della malattia cardiaca pre-esistente Nei pazienti affetti da malattia cardiaca pre-esistente in terapia con Gazyvaro si sono verificati aritmie (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono verificarsi nell’ambito di una reazione correlata all’infusione e avere esito fatale. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati, nonché idratati con cautela al fine di prevenire un possibile sovraccarico di liquidi. Infezioni Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un’infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l’uso di questo medicinale in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Gravi infezioni batteriche e fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate possono verificarsi durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento. Sono state segnalate infezioni con esito fatale. I pazienti (LLC) con indice CIRS > 6 e Cl Cr < 70 mL/min sono esposti a un rischio maggiore di infezioni, incluse infezioni severe (vedere paragrafo 4.8). In tutte le fasi degli studi sul linfoma follicolare, compreso il follow-up, è stata osservata un’alta incidenza di infezioni, la più elevata nella fase di mantenimento. Durante la fase di follow-up vengono riscontrate infezioni di grado 3-5 con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina nella fase di induzione. Riattivazione dell’epatite B Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, compreso Gazyvaro, può verificarsi riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV), che in alcuni casi può comportare epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8). Lo screening per HBV deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro e deve almeno includere la determinazione dell’antigene di superficie dell'epatite B (Hepatitis B surface Antigen, HBsAg) e dell’anticorpo anti-core dell’epatite B (Hepatitis B core Antibody, HBcAb). Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali al fine di prevenire la riattivazione dell’epatite. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre-esistenti. I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata. Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale (per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi del sensorio), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali” (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La diagnosi di PML include, tra l’altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham). Durante l’esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e in caso di conferma di PML definitivamente interrotta. Si deve inoltre considerare l’interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML. Immunizzazione Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito alla terapia con Gazyvaro e, pertanto, la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento o fino al recupero dei linfociti B. Esposizione in utero a obinutuzumab e vaccinazione di neonati con vaccini con virus vivo A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in neonati di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per l’insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione deve essere valutata con il medico del neonato (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati formalmente condotti studi di interazione tra medicinali, tuttavia sono stati condotti limitati sotto-studi di interazione tra Gazyvaro con bendamustina, CHOP, fludarabina e ciclofosfamide (FC),e clorambucile. Il rischio di interazioni con altri medicinali concomitanti non può essere escluso. Interazioni farmacocinetiche Poiché obinutuzumab non è un substrato, un inibitore o un induttore del citocromo P450 (CYP450), degli enzimi uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) e di trasportatori quali la P-glicoproteina, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica con medicinali notoriamente metabolizzati da tali sistemi enzimatici. La co-somministrazione con Gazyvaro non ha effetto sulla farmacocinetica della bendamustina, FC, clorambucile o ognuno dei componenti di CHOP. In aggiunta non ci sono stati apparentemente effetti di bendamustina, FC, clorambucile o CHOP sulla farmacocinetica di Gazyvaro. Interazioni farmacodinamiche A causa dell’effetto immunosoppressivo di obinutuzumab la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino dei linfociti B (vedere paragrafo 4.4). L’associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può incrementare il rischio di neutropenia (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco descritte nel presente paragrafo sono state individuate durante l’induzione, il mantenimento e il follow-up per il linfoma non Hodgkin indolente (iLNH), ivi incluso il LF; il trattamento e il periodo di follow-up per la LLC nei tre studi clinici registrativi: • BO21004/CLL11 (N=781): pazienti con LLC non pretrattata • BO21223/GALLIUM (N=1390): pazienti con iLNH non pretrattato (di cui l’86% era affetto da LF) • GAO4753g/GADOLIN (N=409): pazienti con iLNH (di cui l’81% era affetto da LF), che non avevano risposto o che avevano progredito durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab. Questi studi hanno valutato la somministrazione di Gazyvaro in combinazione con clorambucile per la LLC e con bendamustina, CHOP o CVP seguiti da Gazyvaro come terapia di mantenimento per il iLNH. Gli studi BO21223/GALLIUM e GAO4753g/GADOLIN hanno arruolato pazienti affetti da iLNH, inclusi i pazienti con LF. Inoltre al fine di fornire informazioni di sicurezza più comprensive, l’analisi delle ADR descritte successivamente è stata effettuata sull’intera popolazione in studio (iLNH). La Tabella 6 presenta un riassunto delle reazioni avverse da farmaco osservate negli studi registrativi (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) e verificatesi con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2%) rispetto al pertinente braccio di confronto in almeno uno studio registrativo in: • Pazienti con LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile, rispetto a clorambucile in monoterapia o rituximab più clorambucile (studio BO21004/CLL11) • Pazienti con iLNH non pretrattato sottoposti a Gazyvaro più chemioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguito da Gazyvaro in mantenimento nei pazienti che ottengono una risposta rispetto a rituximab più chemioterapia seguito da rituximab in mantenimento nei pazienti che ottengono una risposta (studio BO21223/GALLIUM) • Pazienti con iLNH non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente trattati con Gazyvaro più bendamustina seguito da Gazyvaro in mantenimento in alcuni pazienti rispetto a bendamustina in monoterapia (studio GAO4753g/GADOLIN). Le incidenze riportate nella tabella 6 (tutti i gradi e gradi 3-5) rappresentano le incidenze più elevate segnalate per l’ADR in uno qualunque dei tre studi. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (≤ 1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella delle reazioni avverse Tabella 6 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco segnalate con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2% rispetto al braccio di confronto) nei pazienti ^# trattati con Gazyvaro più + chemioterapia*

Classificazione per sistemi e organi Frequenza	Tutti i gradi Gazyvaro + chemioterapia* (LLC, iLNH) seguito da Gazyvaro in mantenimento (iLNH)	Gradi 3-5 † Gazyvaro + chemioterapia* (LLC, iLNH) seguito da Gazyvaro in mantenimento (iLNH)
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite§, infezione delle vie urinarie, polmonite§, herpes zoster, rinofaringite
Comune	Herpes orale, rinite, faringite, infezione polmonare, influenza	Infezione delle vie urinarie, polmonite, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes zoster
Non comune		Rinofaringite, rinite, influenza, herpes orale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune	Carcinoma squamocellulare della cute, carcinoma basocellulare	Carcinoma squamocellulare della cute, carcinoma basocellulare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Neutropenia§, piastrinopenia, anemia, leucopenia	Neutropenia, piastrinopenia
Comune	Neutropenia febbrile	Anemia, leucopenia, neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Sindrome da lisi tumorale, iperuricemia, ipopotassiemia	Sindrome da lisi tumorale, ipopotassiemia
Non comune		Iperuricemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune	Insonnia
Comune	Depressione, ansia
Non comune		Insonnia, depressione, ansia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Mal di testa
Non comune		Mal di testa
Patologie cardiache
Comune	Fibrillazione atriale	Fibrillazione atriale
Patologie vascolari
Comune	Ipertensione	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse§
Comune	Congestione nasale, rinorrea, dolore orofaringeo
Non comune		Tosse, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, stipsi§
Comune	Dispepsia, emorroidi	Diarrea
Non comune		Stipsi, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Alopecia, prurito
Comune	Eczema
Non comune		Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia§, dorsalgia, dolore alle estremità
Comune	Dolore muscoloscheletrico al petto, dolore osseo	Dolore alle estremità
Non comune		Artralgia, dorsalgia, dolore muscoloscheletrico al petto, dolore osseo
Patologie renali e urinarie
Comune	Disuria, incontinenza urinaria
Non comune		Disuria, incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia, astenia, affaticamento
Comune	Dolore toracico	Piressia, astenia, affaticamento
Non comune		Dolore toracico
Esami diagnostici
Comune	Riduzione della conta dei leucociti, riduzione della conta dei neutrofili, aumento ponderale	Riduzione della conta dei leucociti, riduzione della conta dei neutrofili
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comune	IRR	IRR
#Con una maggiore incidenza (differenza ≥ 2% tra i bracci di trattamento). Viene segnalata solo la frequenza più elevata osservata negli studi (basata sugli studi BO21004/pazienti con LLC non pretrattati, BO21223/pazienti con iLNH avanzato non pretrattati e GAO4753g/pazienti con iLNH refrattari a rituximab)
† Non sono state osservate reazioni avverse di grado 5 con una differenza ≥ 2% tra i bracci di trattamento.
* Chemioterapia: clorambucile nella LLC; bendamustina, CHOP, CVP nel iLNH, ivi incluso LF
§ Osservata anche durante il trattamento di mantenimento con un’incidenza di almeno il 2% più elevata nel braccio trattato con Gazyvaro (BO21223)

Nello studio GAO4753g/GADOLIN, i pazienti nel braccio di trattamento con bendamustina hanno ricevuto solo 6 mesi di trattamento di induzione, mentre i pazienti nel braccio di trattamento con Gazyvaro più bendamustina, dopo induzione, hanno proseguito il trattamento di mantenimento con Gazyvaro. Durante il mantenimento nello studio GAO4753g/GADOLIN, le reazioni avverse più comuni sono state tosse (20%), neutropenia (13%), infezioni delle vie respiratorie superiori (12%), sinusite (10%), diarrea (10%), bronchite (10%), nausea (9%), affaticamento (9%), IRR (8%), infezioni del tratto urinario (7%), rinofaringite (7%), piressia (7%), artralgia (6%), vomito (6%), rash (6%), polmonite (5%), dispnea (5%) e dolore alle estremità (5%). Le reazioni avverse più comuni di grado 3-5 sono state neutropenia (10%), neutropenia febbrile (2%) e anemia, trombocitopenia, polmonite, sepsi, infezione del tratto respiratorio superiore e infezione del tratto urinario (tutti 1%). Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti con FL è stato coerente con la popolazione complessiva di iLNH in entrambi gli studi. Descrizione di reazioni avverse selezionate Le incidenze riportate nei seguenti paragrafi, ove riferite al iLNH, rappresentano le incidenze più elevate segnalate per l’ADR negli studi registrativi (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN). Reazioni correlate all’infusione I sintomi correlati a una IRR riferiti con maggiore frequenza (≥5%) sono stati nausea, vomito, diarrea, mal di testa, capogiri, affaticamento, brividi, piressia, ipotensione, vampate, ipertensione, tachicardia, dispnea e costrizione toracica. Sono stati altresì segnalati sintomi respiratori quali broncospasmo, irritazione della laringe e della gola, respiro sibilante, edema della laringe e sintomi cardiaci come fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.4). Leucemia Linfatica Cronica L’incidenza delle IRR si è rivelata maggiore nel braccio Gazyvaro più clorambucile rispetto al braccio rituximab più clorambucile. L’incidenza delle IRR è risultata pari al 66% con l’infusione dei primi 1.000 mg di Gazyvaro (il 20% dei pazienti ha manifestato una IRR di grado 3-4). Nel complesso, il 7% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha comportato l’interruzione di Gazyvaro. Per quanto riguarda le infusioni successive, l’incidenza delle IRR è stata del 3% con la seconda dose da 1.000 mg e dell’1% con le dosi successive. Non sono state segnalate IRR di grado 3-5 oltre a quelle associate alla prima infusione da 1.000 mg del Ciclo 1. È stata osservata una ridotta incidenza di IRR di tutti i gradi nei pazienti che hanno ricevuto le misure raccomandate per la prevenzione delle IRR, come descritto nella sezione 4.2. Il tasso di IRR di Grado 3-4 (verificate in un numero relativamente ridotto di pazienti) sono state simili prima e dopo l’implementazione di misure di mitigazione. Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma FollicolareNel 12% dei pazienti si sono manifestate IRR di grado 3-4. Nel Ciclo 1, l'incidenza complessiva di IRR è stata più alta nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia rispetto ai pazienti del braccio di confronto. Nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia, l'incidenza di IRR è stata più alta il giorno 1 ed è diminuita gradualmente con le infusioni successive. Questa tendenza decrescente è proseguita durante il trattamento di mantenimento con Gazyvaro in monoterapia. Dopo il ciclo 1, l'incidenza di IRR durante le infusioni successive è stata paragonabile tra il braccio trattato con Gazyvaro e quello pertinente di confronto. Complessivamente nel 4% dei pazienti che hanno riportato una reazione correlata all’infusione il trattamento con Gazyvaro è stato sospeso. Neutropenia e infezioni Leucemia Linfatica Cronica L’incidenza della neutropenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile (41%) rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile; questa condizione si è risolta spontaneamente grazie alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). L’incidenza delle infezioni è stata pari al 38% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e al 37% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile (con eventi di grado 3-5 segnalati rispettivamente nel 12% e nel 14% dei pazienti, ed eventi con esito fatale segnalati in < 1% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento). Sono stati inoltre riferiti casi di neutropenia prolungata (2% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 4% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) e di neutropenia a insorgenza tardiva (16% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 12% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) (vedere paragrafo 4.4). Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare Nel braccio trattato con Gazyvaro più chemioterapia, l’incidenza della neutropenia di grado 1-4 (50%) è risultata maggiore rispetto al braccio di confronto, con un aumento del rischio durante il periodo di induzione. L’incidenza di neutropenia prolungata e a insorgenza tardiva si è attestata rispettivamente al 3% e all’8%. L’incidenza di infezioni è stata del 81% nel braccio trattato con Gazyvaro + chemioterapia (con eventi di grado 3-5 segnalati nel 22% dei pazienti ed eventi con esito fatale segnalati nel 3% dei pazienti). I pazienti sottoposti a profilassi con G-CSF hanno presentato un tasso inferiore di infezioni di grado 3-5 (vedere paragrafo 4.4). Piastrinopenia ed eventi emorragici Leucemia Linfatica Cronica L’incidenza della piastrinopenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile (16% vs. 7%) in particolare durante il primo ciclo. Il 4% dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha manifestato piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione di Gazyvaro) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza complessiva degli eventi emorragici è risultata simile nel braccio trattato con Gazyvaro e nel braccio trattato con rituximab. Il numero degli eventi emorragici con esito fatale si è dimostrato equilibrato tra i bracci di trattamento; tuttavia, tutti gli eventi verificatisi nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati segnalati nel Ciclo 1. Non sono stati riportati eventi di trombocitopenia di grado 5. Non è stata stabilita una correlazione chiara tra piastrinopenia ed eventi emorragici. Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma FollicolareL’incidenza della piastrinopenia si è attestata al 15%. La piastrinopenia si è manifestata con maggiore frequenza durante il ciclo 1 nel braccio trattato con Gazyvaro più chemioterapia. La piastrinopenia con insorgenza durante l’infusione o 24 ore dopo la fine della stessa (piastrinopenia acuta) è stata osservata più spesso nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia rispetto al braccio di confronto. L’incidenza di eventi emorragici è risultata simile in tutti i bracci di trattamento. Gli eventi emorragici e gli eventi emorragici di grado 3-5 si sono manifestati rispettivamente nell’12% e nel 4% dei pazienti. Gli eventi emorragici fatali hanno interessato meno dell’1% dei pazienti e nessuno degli eventi avversi letali si è verificato nel ciclo 1. Popolazioni speciali Pazienti anziani Leucemia Linfatica Cronica Nello studio registrativo BO21004/CLL11 il 46% (156 su 336) dei pazienti affetti da LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile erano di età pari o superiore a 75 anni (l’età mediana era pari a 74 anni). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con età inferiore a 75 anni. Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma FollicolareNegli studi registrativi (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) nel iLNH, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno determinato l’interruzione del trattamento o il decesso rispetto ai pazienti di età < 65 anni. Compromissione renale Leucemia Linfatica Cronica Nello studio registrativo BO21004/CLL11 il 27% (90 su 336) dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha presentato compromissione renale di intensità moderata (Cl Cr < 50 mL/min). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con Cl Cr ≥ 50 mL/min (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.2). Pazienti con una CrCl < 30 mL/min sono stati esclusi dallo studio (vedere paragrafo 5.1). Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma FollicolareNegli studi registrativi (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) nel iLNH, rispettivamente il 5% (35 su 698) e il 7% (14 su 204) dei pazienti trattati con Gazyvaro aveva compromissione renale moderata (CrCl < 50 mL/min). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3-5 ed eventi avversi che hanno determinato l’interruzione del trattamento (solo pazienti nello studio BO21223) rispetto ai pazienti con una CrCl ≥50 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con una CrCl < 40 mL / min sono stati esclusi dagli studi (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori informazioni di sicurezza ottenute dall’esperienza relativa agli studi clinici Leucoencefalopatia multifocale progressiva In pazienti trattati con Gazyvaro è stata riferita PML (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione dell’epatite B Sono stati riferiti casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con Gazyvaro (vedere paragrafo 4.4). Perforazione Gastrointestinale: casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con Gazyvaro, soprattutto nel trattamento del iLNH. Negli studi registrativi sul iLNH, fino all’1% dei pazienti ha riportato perforazione gastrointestinale. Peggioramento delle condizioni cardiache pre-esistenti Sono stati riferiti casi di aritmia (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e insufficienza cardiaca verificatisi durante il trattamento con Gazyvaro (vedere paragrafo 4.4). Tali eventi possono manifestarsi nell’ambito di una IRR e possono essere letali. Anomalie di laboratorio Subito dopo la somministrazione della prima infusione di Gazyvaro sono stati osservati rialzi transitori degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e nei 18 mesi successivi al trattamento con Gazyvaro. Gravidanza Uno studio sulla riproduzione condotto sulle scimmie cynomolgus non ha mostrato alcuna evidenza di tossicità embriofetale o effetti teratogeni, ma ha comportato nella progenie la completa deplezione dei linfociti B. Nei 6 mesi successivi alla nascita, nella progenie la conta linfocitaria B si è normalizzata e si è verificato il ripristino della funzionalità immunologica. Le concentrazioni sieriche di obinutuzumab nella progenie si sono rivelate analoghe a quelle osservate nelle madri il ventottesimo giorno dopo il parto, mentre le concentrazioni nel latte materno rilevate lo stesso giorno sono state molto basse, suggerendo che obinutuzumab attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’uso di obinutuzumab nelle donne in gravidanza. Gazyvaro non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio superi il potenziale rischio. In caso di esposizione durante la gravidanza, è possibile che nei neonati si manifesti deplezione dei linfociti B dovuta alle proprietà farmacologiche del medicinale. In neonati, nati da madri esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, occorre considerare di posticipare la vaccinazione con virus vivo fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Studi condotti sugli animali hanno mostrato la secrezione di obinutuzumab nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Poiché le immunoglobuline G (IgG) umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il potenziale assorbimento e il rischio di danno per il neonato, si deve consigliare alle donne di non allattare con latte materno durante la terapia con Gazyvaro e durante i 18 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di Gazyvaro (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di obinutuzumab sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti nelle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi dei soggetti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino da 40 mL di concentrato contiene 1.000 mg di obinutuzumab, equivalenti a una concentrazione prima della diluizione pari a 25 mg/mL. Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II umanizzato della sottoclasse IgG1, derivato dalla umanizzazione dell’anticorpo murino parenterale B-Ly1 e prodotto dalla linea cellulare ovarica di hamster cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Istidina Istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato Poloxamer 188 Acqua per preparazioni iniettabili.

Dagli studi clinici condotti sull’uomo non è disponibile alcuna esperienza relativa al sovradosaggio. Negli studi clinici condotti con Gazyvaro sono state somministrate tramite infusione dosi da 50 mg fino a 2.000 mg inclusi. L’incidenza e l’intensità delle reazioni avverse riportate in questi studi non sono sembrate essere dipendenti dalla dose. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono interrompere immediatamente o ridurre l’infusione ed essere sottoposti a un attento monitoraggio. Si deve valutare la necessità di un monitoraggio periodico della conta ematica e del possibile aumento del rischio di infezioni fintantoché i pazienti presentano deplezione dei linfociti B.