Fulvestrant Teva 250 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 2 siringhe da 5ml con ago di sicurezza

Posologia Donne adulte (incluse Anziane) La dose raccomandata è 500 mg ad intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mg somministrata due settimane dopo la dose iniziale. Quando fulvestrant è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib. Prima dell’inizio del trattamento con l’associazione fulvestrant e palbociclib e per tutta la sua durata, le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell’LHRH secondo la pratica clinica locale. Popolazioni speciali Danno renale Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nelle pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e, quindi, si raccomanda cautela in queste pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, dato che l’esposizione a fulvestrant può essere aumentata, Fulvestrant Teva deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti. Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fulvestrant Teva nei bambini, dalla nascita ai 18 anni di età, non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta nessuna raccomandazione in merito alla posologia. Modo di somministrazione Fulvestrant Teva deve essere somministrato come due iniezioni consecutive di 5 ml, per iniezione intramuscolare lenta (1 o 2 minuti/iniezione), una in ciascun gluteo (area glutea). Si deve esercitare cautela durante l’iniezione di Fulvestrant Teva nel sito dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante. Per le istruzioni dettagliate sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Fulvestrant Teva deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Fulvestrant Teva deve essere utilizzato con cautela in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). A causa della via di somministrazione intramuscolare, Fulvestrant Teva deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in trattamento anticoagulante. Eventi tromboembolici sono frequentemente osservati nelle donne con carcinoma della mammella in fase avanzata e sono stati osservati durante gli studi clinici con Fulvestrant Teva (vedere paragrafo 4.8). Questo deve essere tenuto in considerazione quando Fulvestrant Teva viene prescritto a pazienti a rischio. Con l’iniezione di fulvestrant sono stati riportati eventi correlati al sito di iniezione che comprendono sciatica, nevralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica. Si deve esercitare cautela durante la somministrazione di Fulvestrant Teva nel sito di iniezione dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. A causa del meccanismo d’azione di fulvestrant, c’è un potenziale rischio di osteoporosi. L’efficacia e la sicurezza di fulvestrant (sia in monoterapia che in associazione a palbociclib) non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica. Quando fulvestrant è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib. Interferenza con test anticorpali per la determinazione dell’estradiolo A causa della somiglianza strutturale di fulvestrant ed estradiolo, fulvestrant può interferire con i test anticorpali per la determinazione dell’estradiolo e può portare ad un falso aumento dei livelli di estradiolo. Popolazione pediatrica Fulvestrant Teva non è raccomandato per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti, in quanto l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Fulvestrant Teva contiene etanolo 96% (alcool) Il medicinale contiene etanolo (alcool), fino a 1.000 mg per dose, equivalenti a 20 ml di birra o 8 ml di vino per dose. Dannoso per chi soffre di alcolismo. Prestare cautela nelle donne in gravidanza o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, quali pazienti con insufficienza epatica o epilessia. Fulvestrant Teva contiene alcool benzilico Questo medicinale contiene alcool benzilico. La quantità di alcool benzilico per dose è di 500 mg per 5 ml (100 mg per 1 ml), che può causare reazioni anafilattoidi.

Uno studio clinico di interazione con midazolam (substrato del CYP3A4) ha dimostrato che fulvestrant non inibisce il CYP3A4. Gli studi di interazione clinica con rifampicina (induttore del CYP3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato alcuna modifica clinicamente rilevante nella clearance di fulvestrant. Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti che ricevono in concomitanza fulvestrant e inibitori, o induttori, del CYP3A4.

Riassunto del profilo di sicurezza Monoterapia Questo paragrafo fornisce informazioni basate su tutte le reazioni avverse provenienti dagli studi clinici, dagli studi di post-marketing o dai report spontanei. Nei dati raccolti relativi a fulvestrant in monoterapia, le reazioni avverse più frequentemente riportate erano reazioni al sito di iniezione, astenia, nausea e aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP). Nella Tabella 1, le seguenti categorie di frequenza per le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state calcolate sul gruppo di trattamento con fulvestrant 500 mg nell’analisi aggregata di sicurezza degli studi che hanno confrontato fulvestrant 500 mg con fulvestrant 250 mg [CONFIRM (Studio D6997C00002), FINDER 1 (Studio D6997C00004), FINDER 2 (Studio D6997C00006) e NEWEST (Studio D6997C00003)], o dal solo studio FALCON (Studio D699BC00001) che ha confrontato fulvestrant 500 mg con anastrozolo 1 mg. Quando le frequenze differiscono tra le analisi aggregate di sicurezza e lo studio FALCON, viene presa in considerazione la frequenza più alta. Le frequenze nella Tabella 1 sono basate su tutti gli eventi riportati indipendentemente dalla valutazione di causalità dello sperimentatore. La durata mediana del trattamento con fulvestrant 500 mg nell’insieme dei dati aggregati (inclusi gli studi sopra menzionati compreso lo studio FALCON) è stata di 6,5 mesi. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito riportate sono classificate in accordo alla frequenza ed alla Classificazione per Organi e Sistemi (SOC). I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: Molto comuni (≥ 1/10), Comuni (≥ 1/100 a < 1/10), Non comuni (≥ 1/1.000 a < 1/100). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate nei pazienti trattati con fulvestrant in monoterapia

Reazioni avverse in base alla classificazione per organi e sistemi e alla frequenza
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Conta piastrinica ridottae
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune	Reazione da ipersensibilitàe
	Non comune	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressiaa
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
Patologie vascolari	Molto comune	Vampate di caloree
	Comune	Tromboembolia venosaa
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
	Comune	Vomito, diarrea
Patologie epatobiliari	Molto comune	Enzimi epatici elevati (ALT, AST, ALP)a
	Comune	Bilirubina elevataa
	Non comune	Insufficienza epaticac,f, epatitef, valori elevati di gamma-GTf
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutaneae
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	dolore articolare e muscoloscheletricod
	Comune	Dolore dorsalea
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Emorragia vaginalee
	Non comune	Candidiasi della vaginaf, Leucorreaf
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Asteniaa, reazione in sede di iniezioneb
	Comune	Neuropatia perifericae, sciaticae
	Non comune	Emorragia in sede di iniezionef, ematoma nel sito di iniezionef, nevralgiac,f

^a Include reazioni avverse al farmaco per le quali l’esatto contributo di fulvestrant non può essere valutato a causa della malattia sottostante. ^b Il termine reazione in sede di iniezione non include i termini emorragia in sede di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, sciatica, nevralgia e neuropatia periferica. ^c L’evento non è stato osservato in studi clinici maggiori (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per il punto stimato. Questo è calcolato come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici maggiori), che corrisponde alla categoria di frequenza “non comune” ^d Include: artralgia, e meno frequentemente dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore degli arti. ^e Le categorie di frequenza differiscono fra i dati aggregati di sicurezza e FALCON. ^f Non sono state osservate reazioni avverse al farmaco durante lo studio FALCON. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le descrizioni incluse sotto sono basate un’analisi di sicurezza di 228 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di fulvestrant e 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di anastrozolo, rispettivamente nella fase 3.dello studio FALCON. Dolore muscoloscheletrico e articolare Nello studio FALCON, il numero di pazienti che ha riportato la reazione avversa dolore muscolo-scheletrico e articolare è 65 (31,2%) e 48 (24,1%) rispettivamente nei bracci di fulvestrant e anastrozolo. Dei 65 pazienti nel braccio di fulvestrant, il 40% (26/65) dei pazienti ha riportato dolore muscolo-scheletrico e articolare entro il primo mese di trattamento, e il 66,2% (43/65) dei pazienti entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato eventi con Grado CTCAE ≥3 o reazioni avverse tali da richiedere una riduzione della dose, interruzione di dose, o interruzione del trattamento. Terapia di associazione con palbociclib Il profilo di sicurezza complessivo di fulvestrant quando usato in associazione a palbociclib si basa sui dati raccolti da 517 pazienti con carcinoma mammario o metastatico HR-positivo, HER2-negativo nello studio randomizzato PALOMA3 (vedere paragrafo 5.1). Le più comuni (≥20%) reazioni avverse di ogni grado riportate in pazienti trattati con fulvestrant in associazione a palbociclib erano neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea e trombocitopenia. Le più comuni (≥2%) reazioni avverse di Grado ≥3 sono state neutropenia, leucopenia, anemia, infezioni, AST aumentata, trombocitopenia e affaticamento. La Tabella 2 riporta le reazioni avverse nello studio PALOMA3. La durata mediana di esposizione a fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel braccio fulvestrant + palbociclib e di 4,9 mesi nel braccio fulvestrant + placebo. La durata mediana di esposizione a palbociclib nel braccio fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi. Tabella 2 Reazioni averse riportate nello Studio PALOMA3 (N=517)

Classificazione per Sistemi, Organi e Frequenza	Fulvestrant + Palbociclib		Fulvestrant + placebo
	(N=345)		(N=172)
Termine Preferitoa	Tutti i gradi	Grado ≥3	Tutti i gradi	Grado ≥3
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Infezioni ed infestazioni
Molto commune
Infezionib	163 (47,2)	11 (3,2)	54 (31,4)	5 (2,9)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto commune
Neutropeniac	287 (83,2)	228 (66,1)	7 (4,1)	1 (0,6)
Leucopeniad	183 (53,0)	105 (30,4)	9 (5,2)	2 (1,2)
Anemiae	102 (29,6)	12 (3,5)	22 (12,8)	3 (1,7)
Trombocitopeniaf	78 (22,6)	8 (2,3)	0 (0,0)	0
Non commune
Neutropenia febbrile	3 (0,9)	3 (0,9)	1 (0,6)	1 (0,6)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto commune
Riduzione dell’appetito	55 (15,9)	3 (0,9)	14 (8,1)	1 (0,6)
Patologie del sistema nervoso
Comune
Disgeusia	23 (6,7)	0	5 (2,9)	0
Patologie dell’occhio
Comune
Lacrimazione aumentata	22 (6,4)	0	2 (1,2)	0
Visione annebbiata	20 (5,8)	0	3 (1,7)	0
Occhio secco	13 (3,8)	0	3 (1,7)	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	23 (6.7)	0	3 (1.7)	0
Epistassi
Patologie gastrointestinali
Molto commune
Nausea	117 (33,9)	0	48 (27,9)	1 (0,6)
Stomatiteg	97 (28,1)	2 (0,6)	22 (12,8)	0
Diarrea	81 (23,5)	0	33 (19,2)	2 (1,2)
Vomito	65 (18,8)	2 (0,6)	26 (15,1)	1 (0,6)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto commune
Alopecia	62 (18,0)	0	11 (6,4)	0
Eruzione cutaneah	58 (16,8)	2 (0,6)	11 (6,4)	0
Comune
Cute secca	21 (6,1)	0	2 (1,2)	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto commune
Affaticamento	142 (41,2)	8 (2,3)	50 (29,1)	2 (1,2)
Piressia	44 (12,8)	1 (0,3)	9 (5,2)	0
Comune
Astenia	26 (7,5)	0	9 (5,2)	1 (0,6)
Esami diagnostici
Comune
AST aumentata	26 (7,5)	10 (2,9)	9 (5,2)	3 (1,7)
ALT aumentata	20 (5,8)	6 (1,7)	6 (3,5)	0

ALT= alanina aminotransferasi; AST= aspartato aminotransferasi; N/n= numero di pazienti ^a I termini preferiti (PT) sono elencati secondo MedDRA 17.1. ^b Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni. ^c Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita. ^d Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita. ^e Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto. ^f Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita. ^g Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite. ^h Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica. Descrizione di specifiche reazioni avverse Neutropenia Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione a palbociclib nello studio PALOMA3, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 287 (83,2%) pazienti, con neutropenia di Grado 3 riportata in 191 (55,4%) pazienti e neutropenia di Grado 4 riportata in 37 (10,7%) pazienti. Nel braccio fulvestrant + placebo (n=172), la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 7 (4,1%) pazienti, con neutropenia di Grado 3 riportata in 1 (0,6%) pazienti. Non sono stati riportati eventi di neutropenia di Grado 4 nel braccio fulvestrant + placebo. Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione a palbociclib, il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (range: 13-317) e la durata mediana della neutropenia di grado ≥ 3 è stata di 7 giorni. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con fulvestrant in associazione a palbociclib. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne potenzialmente fertili Le pazienti potenzialmente fertili devono essere avvisate di utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento. Gravidanza Fulvestrant Teva è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Nel ratto e nel coniglio, fulvestrant ha dimostrato di passare la placenta dopo somministrazione di dosi singole per via intramuscolare. Gli studi nell’animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva, inclusa un’aumentata incidenza di anomalie fetali e decessi (vedere paragrafo 5.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Fulvestrant Teva, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza. Allattamento L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Fulvestrant Teva. Fulvestrant viene escreto nel latte dei ratti che allattano. Non è noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano. In considerazione delle potenziali reazioni avverse gravi legate a fulvestrant nei lattanti, l’uso durante l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli effetti di Fulvestrant Teva sulla fertilità negli umani non sono stati studiati.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C). Devono essere limitate le escursioni di temperatura al di fuori dei 2° C - 8°C. Questo include l’evitare la conservazione a temperature superiori a 25°C, e il non superare un periodo di 28 giorni ad una temperatura media di conservazione del prodotto inferiore a 25°C (ma superiore ai 2-8°C). Dopo le escursioni termiche, il prodotto deve essere riportato immediatamente alle condizioni di conservazione raccomandate (conservare e trasportare in frigorifero 2°C - 8°C). Le escursioni termiche hanno un effetto cumulativo sulla qualità del prodotto, e il periodo di tempo di 28 giorni non deve essere superato nell’arco del periodo di validità di 2 anni di Fulvestrant Teva (vedere paragrafo 6.3). L’esposizione a temperature inferiori a 2 °C non danneggia il prodotto, purché non venga conservato a temperature inferiori a -20°C. Conservare la siringa preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni siringa preriempita contiene 250 mg di fulvestrant. Ogni ml contiene 50 mg di fulvestrant. Eccipienti con effetto noto Ogni siringa preriempita contiene: 500 mg di etanolo 96% (alcool) 500 mg alcool benzilico 750 mg benzil benzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo (96%) Alcool benzilico Benzil benzoato Olio di ricino raffinato

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio di fulvestrant nell’uomo. Se si verifica sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto. Gli studi nell’animale suggeriscono che nessun effetto, oltre quelli correlati direttamente o indirettamente all’attività antiestrogenica, era evidente con dosi più elevate di fulvestrant (vedere paragrafo 5.3).