Fulvestrant Acc 250 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 2 siringhe preriempite in vetro da 5 ml con ago di sicurezza

Posologia Donne adulte (incluse anziane) La dose raccomandata è 500 mg ad intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mg somministrata due settimane dopo la dose iniziale. Quando Fulvestrant Accord è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib. Prima dell’inizio del trattamento con l’associazione Fulvestrant Accord e palbociclib e per tutta la sua durata, le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell'LHRH secondo la pratica clinica locale. Popolazioni speciali Danno renale Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nelle pazienti con danno renale severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) e quindi, si raccomanda cautela in queste pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, dato che l’esposizione a fulvestrant può essere aumentata, Fulvestrant Accord deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti. Non ci sono dati nelle pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di fulvestrant nei bambini dalla nascita ai 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Fulvestrant Accord deve essere somministrato come due iniezioni consecutive di 5 ml per iniezione intramuscolare lenta (1 o 2 minuti/iniezione), una in ciascun gluteo (area glutea). Si deve esercitare cautela durante l'iniezione di fulvestrant nel sito dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante. Per le istruzioni dettagliate per la somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Fulvestrant Accord deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Fulvestrant Accord deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). A causa della via di somministrazione intramuscolare, Fulvestrant Accord deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in trattamento anticoagulante. Eventi tromboembolici sono frequentemente osservati nelle donne con carcinoma della mammella in fase avanzata e sono stati osservati durante gli studi clinici con fulvestrant (vedere paragrafo 4.8). Questo deve essere tenuto in considerazione quando Fulvestrant Accord viene prescritto a pazienti a rischio. Eventi correlati al sito di iniezione che comprendono sciatica, nevralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica sono stati riportati con l’iniezione di fulvestrant. Si deve esercitare cautela durante la somministrazione di Fulvestrant Accord nel sito di iniezione dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. A causa del meccanismo d’azione di fulvestrant, c’è un potenziale rischio di osteoporosi. L’efficacia e la sicurezza di Fulvestrant Accord (sia in monoterapia che in associazione a palbociclib) non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica. Quando Fulvestrant Accord è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib. Interferenza con test anticorpali per la determinazione dell’estradiolo A causa della somiglianza strutturale di fulvestrant ed estradiolo, fulvestrant può interferire con i test anticorpali per la determinazione dell’estradiolo e può portare ad un falso aumento dei livelli di estradiolo. Popolazione pediatrica Fulvestrant Accord non è raccomandato per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti, in quanto l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Eccipienti Etanolo Questo medicinale contiene il 10% p/v di etanolo (alcol), cioè fino a 500 mg per iniezione, equivalenti a 10 ml di birra o 4 ml di vino per dose. Nocivo per chi soffre di alcolismo. Da tenere in considerazione in gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattia epatica o epilessia Alcol benzilico Questo medicinale contiene 500 mg di alcool benzilico in ciascuna siringa preriempita da 5 ml che equivale a 100 mg / ml. L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con compromissione epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica). Benzoato di benzile Questo medicinale contiene 750 mg di benzil benzoato per iniezione equivalente a 150 mg/ml.

Uno studio clinico di interazione con midazolam (substrato del CYP3A4) ha dimostrato che fulvestrant non inibisce il CYP3A4. Gli studi di interazione clinica con rifampicina (induttore del CYP3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato alcuna modifica clinicamente rilevante della clearance di fulvestrant. Pertanto non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti che ricevono in concomitanza fulvestrant e inibitori o induttori del CYP3A4.

Riassunto del profilo di sicurezza Monoterapia Questo paragrafo fornisce informazioni provenienti da tutte le reazioni avverse dagli studi clinici, dagli studi di post-marketing o da report spontanei. Nei dati raccolti relativi a fulvestrant in monoterapia, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state reazioni al sito di iniezione, astenia, nausea e aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP). Nella Tabella 1, le seguenti categorie di frequenza per le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state calcolate sul gruppo di trattamento con fulvestrant 500 mg nell’analisi aggregata di sicurezza degli studi CONFIRM (Studio D6997C00002), FINDER 1 (Studio D6997C00004), FINDER 2 (Studio D6997C00006) e NEWEST (Studio D6997C00003), o dal solo studio FALCON (Studio D699BC00001) che ha confrontato Faslodex 500 mg con anastrozolo 1 mg. Quando le frequenze differiscono fra le analisi aggregate di sicurezza e lo studio FALCON, viene presa in considerazione la frequenza più alta. Le frequenze nella Tabella 1 sono state basate su tutti gli eventi riportati indipendentemente dalla valutazione di causalità dello sperimentatore. La durata mediana del trattamento con fulvestrant 500mg nell’insieme dei dati aggregati (inclusi gli studi sopra menzionati compreso lo studio FALCON) è stata di 6,5 mesi. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito riportate sono classificate in accordo alla frequenza ed alla Classificazione per Organi e Sistemi (SOC). I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: Molto comuni (≥ 1/10), Comuni (≥ 1/100 a < 1/10), Non comuni (≥ 1/1.000 a < 1/100). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate nei pazienti trattati con Fulvestrant Accord in monoterapia

Reazioni avverse in base alla classificazione per Sistemi, Organi e Frequenza
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni del tratto urinario
Sistema emolinfopoietico	Non comune	Ridotta conta piastrinica
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune	Reazioni di ipersensibilità
	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressiaa
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
Patologie vascolari	Molto comune	Vampate di caloree
	Comune	Tromboembolismo venoso a
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
	Comune	Vomito, diarrea
Patologie epatobiliari	Molto comune	Enzimi epatici elevati (ALT, AST, ALP) a
	Comune	Valori elevati di bilirubinaa
	Non comune	Insufficienza epaticac,f, epatitef, valori elevati di gamma-GTf
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutaneae
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscolo-scheletrico ed articolared
	Comune	Dolore alla schienaa
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Emorragia vaginalee
	Non comune	Moniliasi vaginalef, leucorreaf
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Asteniaa, reazioni al sito di iniezione b
	Comune	Neuropatia perifericae, sciaticae
	Non comune	Emorragia al sito di iniezione, ematoma al sito di iniezione, nevralgiac, neuropatia periferica

^a Include reazioni avverse al farmaco per le quali l’esatto contributo di fulvestrant non può essere valutato a causa della malattia sottostante. ^b Il termine reazioni al sito di iniezione non include i termini emorragia nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, sciatica, nevralgia e neuropatia periferica. ^c L’evento non è stato osservato in studi clinici maggiori (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per il punto stimato. Questo è calcolato come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici maggiori), che corrisponde alla categoria di frequenza “non comune”. ^d Include: artralgia, e meno frequentemente dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore degli arti. ^e Le categorie di frequenza differiscono fra i dati aggregati di sicurezza e FALCON. ^f Non sono state osservate reazioni avverse al farmaco durante lo studio FALCON. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le descrizioni incluse sono basate su un’analisi di sicurezza in un gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente almeno una (1) dose di fulvestrant e 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di anastrozolo, nella Fase 3 dello studio FALCON. Dolore muscolo-scheletrico ed articolare Nello studio FALCON, il numero di pazienti che ha riportato la reazione avversa dolore muscoloscheletrico ed articolare è 65 (31,2%) e 48 (24,1%) rispettivamente nei bracci di fulvestrant ed anastrozolo. Dei 65 pazienti nel braccio di Fulvetrant, il 40% (26/65) dei pazienti ha riportato dolore muscolo-scheletrico ed articolare entro il primo mese di trattamento, ed il 66,2% (43/65) dei pazienti entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato eventi con Grado CTCAE ≥3 o reazioni avverse tali da richiedere una riduzione di dose, interruzione di dose o interruzione del trattamento. Terapia di associazione con palbociclib Il profilo di sicurezza complessivo di fulvestrant quando usato in associazione a palbociclib si basa sui dati raccolti da 517 pazienti con carcinoma mammario o metastatico HR-positivo, HER2-negativo nello studio randomizzato PALOMA3 (vedere paragrafo 5.1). Le più comuni (≥20%) reazioni avverse di ogni grado riportate in pazienti trattati con fulvestrant in associazione a palbociclib erano neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea e trombocitopenia. Le più comuni (≥2%) reazioni avverse di Grado ≥3 sono state neutropenia, leucopenia, anemia, infezioni, AST aumentata, trombocitopenia e affaticamento. La Tabella 2 riporta le reazioni avverse nello studio PALOMA3. La durata mediana di esposizione a fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel braccio fulvestrant + palbociclib e di 4,9 mesi nel braccio fulvestrant + placebo. La durata mediana di esposizione a palbociclib nel braccio fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi. Tabella 2 Reazioni averse riportate nello Studio PALOMA3 (N=517)

Classificazione per Sistemi, Organi e Frequenza Termine Preferitoa	Fulvestrant + Palbociclib		Fulvestrant + placebo
	(N=345)		(N=172)
	Tutti i gradi	Grado ≥ 3	Tutti i gradi	Grado ≥ 3
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Infezioni e infestazioni
Molto comune
Infezionib	163 (47,2)	11 (3,2)	54 (31,4)	5 (2,9)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
Neutropeniac	287 (83,2)	228 (66,1)	7 (4,1)	1 (0,6)
Leucopeniad	183 (53,0)	105 (30,4)	9 (5,2)	2 (1,2)
Anemiae	102 (29,6)	12 (3,5)	22 (12,8)	3 (1,7)
Trombocitopeniaf	78 (22,6)	8 (2,3)	0 (0,0)	0
Non comune
Neutropenia febbrile	3 (0,9)	3 (0,9)	1 (0,6)	1 (0,6)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Riduzione dell’appetito	55 (15,9)	3 (0,9)	14 (8,1)	1 (0,6)
Patologie del sistema nervoso
Comune
Disgeusia	23 (6,7)	0	5 (2,9)	0
Patologie dell’occhio
Comune
Lacrimazione aumentata	22 (6,4)	0	2 (1,2)	0
Visione annebbiata	20 (5,8)	0	3 (1,7)	0
Occhio secco	13 (3,8)	0	3 (1,7)	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune
Epistassi	23 (6,7)	0	3 (1,7)	0
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Nausea	117 (33,9)	0	48 (27,9)	1 (0,6)
Stomatiteg	97 (28,1)	2 (0,6)	22 (12,8)	0
Diarrea	81 (23,5)	0	33 (19,2)	2 (1,2)
Vomito	65 (18,8)	2 (0,6)	26 (15,1)	1 (0,6)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
Alopecia	62 (18,0)	0	11 (6,4)	0
Eruzione cutaneah	58 (16,8)	2 (0,6)	11 (6,4)	0
Comune
Cute secca	21 (6,1)	0	2 (1,2)	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Affaticamento	142 (41,2)	8 (2,3)	50 (29,1)	2 (1,2)
Piressia	44 (12,8)	1 (0,3)	9 (5,2)	0
Comune
Astenia	26 (7,5)	0	9 (5,2)	1 (0,6)
Esami diagnostici
Comune
AST aumentata	26 (7,5)	10 (2,9)	9 (5,2)	3 (1,7)
ALT aumentata	20 (5,8)	6 (1,7)	6 (3,5)	0

ALT= alanina aminotransferasi; AST= aspartato aminotransferasi; N/n= numero di pazienti ^a I termini preferiti (PT) sono elencati secondo MedDRA 17.1. ^b Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni. ^c Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita. ^d Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita. ^e Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto. ^f Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita. ^g Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite. ^h Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica. Descrizione di specifiche reazioni avverse Neutropenia Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione a palbociclib nello studio PALOMA3, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 287 (83,2%) pazienti, con neutropenia di Grado 3 riportata in 191 (55,4%) pazienti e neutropenia di Grado 4 riportata in 37 (10,7%) pazienti. Nel braccio fulvestrant + placebo (n=172), la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 7 (4,1%) pazienti, con neutropenia di Grado 3 riportata in 1 (0,6%) pazienti. Non sono stati riportati eventi di neutropenia di Grado 4 nel braccio fulvestrant + placebo. Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione a palbociclib, il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (range: 13-317) e la durata mediana della neutropenia di grado ≥ 3 è stata di 7 giorni. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con fulvestrant in associazione a palbociclib. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Donne potenzialmente fertili Le pazienti potenzialmente fertili devono essere avvisate di utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento. Gravidanza Fulvestrant Accord è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Nel ratto e nel coniglio fulvestrant ha dimostrato di passare la placenta dopo singole dosi somministrate per via intramuscolare. Gli studi nell’animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva inclusa un’aumentata incidenza di anomalie fetali e decessi (vedere paragrafo 5.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Fulvestrant Accord, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza. Allattamento L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Fulvestrant Accord. Fulvestrant viene escreto nel latte dei ratti che allattano. Non è noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano. In considerazione delle potenziali reazioni avverse gravi legate a fulvestrant nei lattanti, l’uso durante l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli effetti di fulvestrant sulla fertilità negli umani non sono stati studiati.

Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Devono essere limitate le escursioni di temperatura al di fuori dei 2 °C - 8 °C. Questo include l’evitare la conservazione a temperature superiori a 30 °C, e il non superare un periodo di 28 giorni ad una temperatura media di conservazione del prodotto inferiore a 25 °C (ma superiore ai 2 °C - 8 °C). Dopo le escursioni termiche, il prodotto deve essere riportato immediatamente alle condizioni di conservazione raccomandate (conservare e trasportare in frigorifero 2 °C - 8 °C). Le escursioni termiche hanno un effetto cumulativo sulla qualità del prodotto e il periodo di tempo di 28 giorni non deve essere superato nella durata dei 2 anni del periodo di validità di Fulvestrant Accord (vedere paragrafo 6.3). L'esposizione a temperature inferiori a 2 °C non danneggia il prodotto purché non venga conservato a temperature inferiori a - 20 °C. Conservare la siringa preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni ml di soluzione per iniezione in siringhe preriempite contiene 50 mg di fulvestrant. Una siringa preriempita contiene 250 mg fulvestrant in 5 ml di soluzione. Eccipienti con effetti noti (per 5 ml) Etanolo al 96% (500 mg) Alcol benzilico (500 mg) Benzil benzoato (750 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo (96 per cento) Alcol benzilico Benzil benzoato Olio di ricino raffinato

Sono stati riportati internamente casi isolati di sovradosaggio di Fulvestrant Accord. Se si verifica sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto. Gli studi nell’animale suggeriscono che nessun effetto oltre quelli correlati direttamente o indirettamente all’attività antiestrogenica erano evidenti con dosi più elevate di fulvestrant (vedere paragrafo 5.3).