Everolimus Medac 5 mg compresse 30 compresse in blister opa/al/pvc/al

Il trattamento con Everolimus medac deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali. Posologia Per i differenti regimi di dosaggio Everolimus medac è disponibile in compresse da 5 mg e 10 mg. Per le dosi da 2,5 mg e 7,5 mg deve essere usato un altro prodotto contenente everolimus per ottenere queste dosi. La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Everolimus medac. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 1 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Everolimus medac

Reazione avversa	Gravità¹	Aggiustamento della dose di Everolimus medac
Polmonite non infettiva	Grado 2	Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane.
	Grado 3	Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Stomatite	Grado 2	Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Altre tossicità nonematologiche (esclusi eventi metabolici)	Grado 2	Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 3	Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia)	Grado 2	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
Trombocitopenia	Grado 2 (<75, ≥50x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
	Grado 3 &4 (<50x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia	Grado 2 (≥1x109/l)	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3 (<1, ≥0.5x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
	Grado 4 (<0.5x109/l)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 2 (≥1x109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1.25x109/l) e assenza di febbre. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia febbrile	Grado 4	Sospendere il trattamento.
	Grado 4	Sospendere il trattamento.
¹ Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0

Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥65 anni di età) Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica - Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) - la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno. - Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) - la dose raccomandata è 5 mg al giorno. - Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) - Everolimus medac è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In questo caso, non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno. Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica del paziente (Child-Pugh) cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Everolimus medac nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Everolimus medac deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Everolimus medac devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati della rapamicina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Polmonite non infettiva La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Everolimus medac (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezioni” di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Everolimus medac senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l’uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti. Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Infezioni Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con Everolimus medac sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali. I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Everolimus medac. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Everolimus medac. Durante il trattamento con Everolimus medac si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l’interruzione di Everolimus medac. Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Everolimus medac deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata. In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Stomatite La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con everolimus e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l’incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l’uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5). Eventi di insufficienza renale Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Everolimus medac (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale. Analisi di laboratorio e monitoraggio Funzione renale Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Everolimus medac e periodicamente durante la terapia. Glicemia Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Everolimus medac e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Everolimus medac è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Everolimus medac. Lipidi Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell’inizio della terapia con Everolimus medac e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica. Parametri ematologici Sono state riportate riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Everolimus medac e periodicamente durante la terapia. Tumori carcinoidi funzionanti In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, Everolimus medac più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival, PFS]) e l’analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l’efficacia di Everolimus medac nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita. Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell’inizio della terapia con Everolimus medac. Nel sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1). Interazioni La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Everolimus medac sulla base dell’AUC prevista (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Everolimus medac con potenti inibitori non è raccomandato. Si deve esercitare cautela quando Everolimus medac è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Everolimus medac è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica L’esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Everolimus medac è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica. Vaccinazioni Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Everolimus medac (vedere paragrafo 4.5). Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Complicazioni nella guarigione delle ferite Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Everolimus medac deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata. Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d’interazione	Interazione - Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervalloosservato)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo	AUC ↑15,3 volte	Il trattamento concomitante di everolimus con potenti inibitori non è raccomandato.
	(intervallo 11,2-22,5)
	Cmax ↑4.1 volte
	(intervallo 2,6-7,0)
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina	AUC ↑4,4 volte	Usare cautela quando la cosomministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la cosomministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, si può considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati. Se l’inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di everolimus usata precedentemente alla cosomministrazione.
	(intervallo 2,0-12,6)
	Cmax ↑2.0 volte
	(intervallo 0,9-3,5)
Imatinib	AUC ↑ 3,7 volte
	Cmax ↑ 2,2- volte
Verapamil	AUC ↑3,5 volte
	(intervallo 2,2-6,3)
	Cmax ↑2,3 volte
	(intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale	AUC ↑2,7 volte
	(intervallo 1,5-4,7)
	Cmax ↑1,8 volte
	(intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Diltiazem
Dronedarone	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente).	La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina	AUC ↓63%	Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Se i pazienti richiedono la cosomministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un aumento della dose di everolimus da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l’inizio del trattamento con l’induttore. Si stima che questa dose di everolimus adatti l’AUC all’intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. Se il trattamento con l’induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la deinduzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di everolimus usata precedentemente alla cosomministrazione.
	(intervallo 0-80%)
	Cmax ↓58%
	(intervallo 10-70%)
Desametasone	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Efavirenz, nevirapina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni(Hypericum perforatum)	Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione.	Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0-inf) di midazolam. È probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la C_min di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato. La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la C_min e la C_2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l’associazione non è stato osservato un aumento degli eventi avversi correlati all’exemestane. È poco probabile che l’aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull’efficacia o sulla sicurezza. Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Vaccinazioni Everolimus medac può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Everolimus medac possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Everolimus medac (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sull’insieme dei dati raccolti da 2.879 pazienti trattati con everolimus in undici studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e sei studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate. Dall’insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell’appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea. Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell’analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici

Infezioni e infestazioni
Molto comune	Infezioni a, *
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia
Comune	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Non comune	Pancitopenia
Raro	Aplasia eritroide pura
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Appetito ridotto, iperglicemia, ipercolesterolemia
Comune	Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Disgeusia, cefalea
Non comune	Ageusia
Patologie dell’occhio
Comune	Edema delle palpebre
Non comune	Congiuntivite
Patologie cardiache
Non comune	Insufficienza cardiaca congestizia
Patologie vascolari
Comune	Emorragia b, ipertensione
Non comune	Vampate, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Polmonite c, epistassi, tosse
Comune	Dispnea
Non comune	Emottisi, embolia polmonare
Raro	Sindrome da distress respiratorio acuto
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Stomatite d, diarrea, nausea
Comune	Vomito, bocca secca, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia
Patologie epatobiliari
Comune	Aspartato aminotransferase aumentata, alanina aminotransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rash, prurito
Comune	Secchezza della pelle, disturbi dell’unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea
Raro	Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Artralgia
Patologie renali e urinarie
Comune	Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale *
Non comune	Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta *
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune	Mestruazioni irregolari e
Non comune	Amenorrea e
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, astenia, edema periferico
Comune	Piressia
Non comune	Dolore toracico non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite
Esami diagnostici
Molto comune	Calo ponderale
* Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
a Comprende tutte le reazioni nell’ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazioni’ comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es. aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale
b Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente
c Comprende (comune) polmonite, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite
d Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua
e (non comune) glossodinia e glossite e Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati

Descrizione di reazioni avverse selezionate In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di un’infezione è un evento atteso. In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l’uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Nell’insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli. Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi. Allattamento Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.Fertilità La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Everolimus medac 5 mg compresse Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 149 mg di lattosio. Everolimus medac 10 mg compresse Ogni compressa contiene 10 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 297 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Butilidrossitoluene (E321) Ipromellosa 3 cPs Lattosio monoidrato Lattosio anidro Crospovidone tipo A Magnesio stearato

Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.