Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Erlotinib Mylan somministrato in monoterapia): In uno studio randomizzato in doppio cieco (BR.21; erlotinib somministrato come terapia di seconda linea), le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state rash (75%) e diarrea (54%), nella maggior parte dei casi di intensità pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9% e nel 6% dei pazienti trattati con erlotinib ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l’1% dei pazienti. Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti. Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash è stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni. In generale il rash si manifesta come un’eruzione cutanea da lieve a moderata di tipo eritematoso e papulo- pustoloso, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Per i pazienti che si espongono al sole può essere consigliabile l’uso di indumenti protettivi e/o di filtri solari (ad es. a base di sostanze minerali). La Tabella 1 riassume, in base al grado NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro), le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza (≥3%) tra i pazienti trattati con erlotinib rispetto al gruppo placebo nello studio registrativo BR.21 e almeno nel 10% dei pazienti del gruppo erlotinib. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate. All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse molto comuni nello studio BR.21
| Erlotinib N = 485 | Placebo N = 242 |
| |
Grado NCI-CTC | Qualunque grado | 3 | 4 | Qualunque grado | 3 | 4 |
Termini preferenziali MedDRA | % | % | % | % | % | % |
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso | 99 | 40 | 22 | 96 | 36 | 22 |
Infezioni ed infestazioni | | | | | | |
Infezione* | 24 | 4 | 0 | 15 | 2 | 0 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | | | |
Anoressia | 52 | 8 | 1 | 38 | 5 | <1 |
Patologie dell’occhio | | | | | | |
Cheratocongiuntivite secca | 12 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Congiuntivite | 12 | <1 | 0 | 2 | <1 | 0 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | | | | |
Dispnea | 41 | 17 | 11 | 35 | 15 | 11 |
Tosse | 33 | 4 | 0 | 29 | 2 | 0 |
Patologie gastrointestinali | | | | | | |
Diarrea** | 54 | 6 | <1 | 18 | <1 | 0 |
Nausea | 33 | 3 | 0 | 24 | 2 | 0 |
Vomito | 23 | 2 | <1 | 19 | 2 | 0 |
Stomatite | 17 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Dolore addominale | 11 | 2 | <1 | 7 | 1 | <1 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | | | | |
Rash *** | 75 | 8 | <1 | 17 | 0 | 0 |
Prurito | 13 | <1 | 0 | 5 | 0 | 0 |
Cute secca | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | | | | |
Affaticamento | 52 | 14 | 4 | 45 | 16 | 4 |
*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite. **Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale. ***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme. In 2 altri studi di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO); erlotinib è stato somministrato come terapia di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino, non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza. Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono state il rash e la diarrea (vedere Tabella 2). Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4 in entrambi gli studi. Rash e diarrea hanno causato la sospensione di erlotinib rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti, nello studio BO18192, mentre nessun paziente ha interrotto per rash o diarrea nello studio BO25460. Modifiche del dosaggio (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti, nello studio BO18192 e rispettivamente nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti, nello studio BO25460. Tabella 2: Reazioni avverse più frequenti negli studi BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)
| BO18192 (SATURN)* | BO25460 (IUNO)* |
| Erlotinib n=433 | Placebo n=445 | Erlotinib n=322 | Placebo n=319 |
| % | % | % | % |
Rash, tutti i gradi | 49,2 | 5,8 | 39,4 | 10,0 |
Grado 3 | 6,0 | 0 | 5,0 | 1,6 |
Diarrea, Tutti i gradi | 20,3 | 4,5 | 24,2 | 4,4 |
Grado 3 | 1,8 | 0 | 2,5 | 0,3 |
* Gruppo per la valutazione della sicurezza In uno studio di fase III in aperto, ML 20650 condotto su 154 pazienti, la sicurezza di erlotinib per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC e mutazioni attivanti dell’EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza in questi pazienti. Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con erlotinib nello studio ML 20650 sono state il rash e la diarrea (di qualunque grado, rispettivamente 80% e 57%), per la maggior parte d’intensità di grado 1/2 e gestibili senza intervenire. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno causato entrambe la sospensione di erlotinib nell’1% dei pazienti. Modifiche della dose (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti.
Carcinoma pancreatico (Erlotinib Mylan somministrato in concomitanza con la gemcitabina): Le reazioni avverse più comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con erlotinib 100 mg e gemcitabina sono state l'affaticamento, l'eruzione cutanea e la diarrea. Nel braccio erlotinib più gemcitabina, l’eruzione cutanea e la diarrea di grado 3/4 sono state riportate ciascuna nel 5% dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa dell'eruzione cutanea e della diarrea è stato, rispettivamente, di 10 giorni e 15 giorni. L'eruzione cutanea e la diarrea hanno determinato ciascuna riduzioni posologiche nel 2% dei pazienti e hanno comportato la sospensione dello studio al massimo nell' 1% dei pazienti in trattamento con erlotinib più gemcitabina. Nello studio registrativo PA.3 le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (≥3%) nei pazienti trattati con erlotinib 100 mg più gemcitabina rispetto al gruppo trattato con placebo più gemcitabina e in almeno il 10% dei pazienti del gruppo trattato con erlotinib 100 mg più gemcitabina, sono riassunte nella Tabella 3 in base ai Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC). Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate. All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse molto comuni nello studio PA.3 (coorte 100 mg)
| Erlotinib N = 259 | Placebo N = 256 |
Grado NCI-CTC | Qualunque grado | 3 | 4 | Qualunque grado | 3 | 4 |
Termini preferenziali MedDRA | % | % | % | % | % | % |
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso | 99 | 48 | 22 | 97 | 48 | 16 |
Infezioni ed infestazioni | | | | | | |
Infezione* | 31 | 3 | <1 | 24 | 6 | <1 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | | | |
Diminuzione di peso | 39 | 2 | 0 | 29 | <1 | 0 |
Disturbi psichiatrici | | | | | | |
Depressione | 19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
Patologie del sistema nervoso | | | | | | |
Neuropatia | 13 | 1 | <1 | 10 | <1 | 0 |
Cefalea | 15 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | | | | |
Tosse | 16 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Patologie gastrointestinali | | | | | | |
Diarrea** | 48 | 5 | <1 | 36 | 2 | 0 |
Stomatite | 22 | <1 | 0 | 12 | 0 | 0 |
Dispepsia | 17 | <1 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Flatulenza | 13 | 0 | 0 | 9 | <1 | 0 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | | | | |
Rash*** | 69 | 5 | 0 | 30 | 1 | 0 |
Alopecia | 14 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | | | | |
Affaticamento | 73 | 14 | 2 | 70 | 13 | 2 |
Piressia | 36 | 3 | 0 | 30 | 4 | 0 |
Brividi | 12 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 |
*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite. **Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale. ***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.
Altre osservazioni: La valutazione sulla sicurezza di erlotinib si basa sui dati relativi a più di 1500 pazienti trattati con almeno una dose da 150 mg di erlotinib in monoterapia e più di 300 pazienti trattati con erlotinib 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con erlotinib in monoterapia e in pazienti trattati con erlotinib in concomitanza alla chemioterapia. Nelle Tabelle 1 e 3 sono riportate le reazioni avverse molto comuni relative agli studi BR21 e PA3, le altre reazioni avverse incluse quelle relative ad altri studi sono riassunte nella Tabella 4. All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4: Reazioni avverse per categoria di frequenza:
Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Raro (≥1/10.000, <1/1.000) | Molto raro (<1/10.000) |
Patologie dell’occhio | | Cheratite, Congiuntivite¹ | Alterazioni delle ciglia ² | | Perforazione corneale, Ulcerazione corneale, Uveite |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Epistassi | Interstiziopatia polmonare (ILD) ³ | | |
Patologie gastrointestinali | Diarrea7 | Sanguinamento gastrointestinale 4,7 | Perforazioni gastro-intestinali7 | | |
Patologie epatobiliari | Valori anomali dei test di funzionalità epatica 5 | | | Insufficienza epatica 6 | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Alopecia, Secchezza della cute ¹, Paronichia, Follicolite, Acne/ Dermatite acneiforme, Fissurazioni cutanee | Irsutismo, Alterazioni delle sopracciglia, Unghie fragili e che si staccano, Lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione | Eritrodisestesia palmo-plantare o sindrome mano-piede | Sindrome di Stevens- Johnson/necrolisi epidermica tossica 7 |
Disordini renali e urinari | | Insufficienza renale¹ | Nefrite¹, Proteinuria ¹ | | |
¹Nello studio PA.3. ²Comprese ciglia che crescono all'interno, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia. ³Inclusi casi fatali, nei pazienti che assumevano erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altri tumori solidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4). Una più alta incidenza è stata osservata in pazienti Giapponesi (vedere paragrafo 4.4).
4Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin (vedere paragrafo 4.5) e a volte alla co-somministrazione di FANS (vedere paragrafo 4.5).
5Compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) e di bilirubina. Questi erano molto comuni nello studio clinico PA.3 e comuni nello studio clinico BR.21. I casi sono stati il più delle volte di entità lieve o moderata, di natura transitoria o associati a metastasi epatiche.
6Inclusi casi fatali. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti (vedere paragrafo 4.4).
7Inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una -sospetta-reazione-avversa.