Dutasteride Krka 0,5 mg capsule molli 30 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al

Dutasteride Krka può essere somministrato da solo o in associazione con l’alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Adulti (inclusi anziani): La dose raccomandata di Dutasteride Krka è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Le capsule devono essere ingerite intere e non masticate o aperte in quanto il contatto con il contenuto della capsula può determinare irritazione della mucosa orofaringea. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Anche se è possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere necessari fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani. Danno renale L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto deve essere usata cautela in quei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica grave, l’uso di dutasteride è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Posologia Adulti (inclusi anziani): La dose raccomandata di Dutasteride Krka è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Le capsule devono essere ingerite intere e non masticate o aperte in quanto il contatto con il contenuto della capsula può determinare irritazione della mucosa orofaringea. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Anche se è possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere necessari fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani. Danno renale L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto deve essere usata cautela in quei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica grave, l’uso di dutasteride è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Dutasteride Krka è controindicato in: – Donne, bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.6). – Pazienti con ipersensibilità al principio attivo, ad altri inibitori 5–alfa reduttasi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. – Pazienti con grave compromissione epatica.

La terapia in associazione deve essere prescritta solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza cardiaca In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza di insufficienza cardiaca (un termine composito degli eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata superiore tra i soggetti trattati con l’associazione di dutasteride e un alfa–bloccante, soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con l’associazione. In questi due studi, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata bassa (≤ 1%) e variabile tra gli studi (vedere paragrafo 5.1). Effetti sull’antigene prostatico–specifico (PSA) e la rilevazione del cancro alla prostata L’esplorazione rettale, cosi come altre valutazioni per il cancro alla prostata, devono essere eseguiti su pazienti con IPB prima di iniziare la terapia con dutasteride ed in seguito periodicamente. La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. La dutasteride determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento. Nei pazienti in trattamento con dutasteride deve essere stabilito un nuovo valore basale del PSA dopo 6 mesi di trattamento con dutasteride. Successivamente si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con dutasteride può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con dutasteride e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell’intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5–alfa–reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti. Il trattamento con dutasteride non interferisce con l’uso del PSA come strumento a supporto della diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale è stato stabilito (vedere paragrafo 5.1). I livelli sierici totali di PSA tornano al valore basale entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e il PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di dutasteride. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con dutasteride, non è necessario nessun aggiustamento dei valori. Cancro alla prostata e tumori di grado elevato I risultati di uno studio clinico (lo studio REDUCE) in uomini ad elevato rischio di cancro alla prostata ha rivelato un’incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio Gleason 8–10 negli uomini trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo. La relazione tra dutasteride e cancro alla prostata di grado elevato non è chiara. Gli uomini che assumono dutasteride devono essere regolarmente valutati per il rischio di cancro alla prostata, compreso l’esame del PSA (vedere paragrafo 5.1). Capsule non integre La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini ed adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Compromissione epatica La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione di dutasteride in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Neoplasia alla mammella Negli studi clinici è stato segnalato cancro alla mammella negli uomini trattati con dutasteride (vedere paragrafo 5.1) e durante il periodo successivo alla commercializzazione. I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezione del capezzolo. Attualmente non è chiaro se vi sia una relazione causale tra l’insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine di dutasteride.

Per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con dutasteride e per indicazioni per rilevare la presenza di cancro alla prostata, vedere paragrafo 4.4. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di dutasteride Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della glicoproteina P La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica di popolazione, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 ed inibitori della glicoproteina P), le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L’associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati per via orale) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi una ulteriore inibizione della 5–alfa reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia può essere presa in considerazione una riduzione nella frequenza di assunzione della dutasteride se si osservano effetti indesiderati. Si deve considerare che, in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Effetti della dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore della glicoproteina P. Studi di interazione in vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Durante un piccolo studio (N=24) della durata di 2 settimane su volontari maschi sani, la dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.

Dutasteride in monoterapia Circa il 19% dei 2.167 pazienti trattati con dutasteride durante gli studi clinici della durata di 2 anni, di fase III, controllati con placebo hanno manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi sono stati da lievi a moderati e si sono manifestati a carico del sistema riproduttivo. Non è stato evidenziato alcun cambiamento nel profilo degli eventi avversi durante gli ulteriori 2 anni della fase di estensione in aperto degli studi. La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un’incidenza maggiore o pari all’1%) segnalati con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive all’immissione in commercio; pertanto l’incidenza reale non è nota: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100); Raro(≥1/10,000, < 1 /1,000); Molto raro (<1/10,000); non nota (la frequenza non può essere definitasulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Incidenza dai dati degli studi clinici
		Incidenza durante il 1° anno di trattamento (n=2167)	Incidenza durante il 2° anno di trattamento (n=1744)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Impotenza*	6,0%	1,7%
	Libido alterata (diminuita) *	3,7%	0,6%
	Disturbi dell’eiaculazione *	1,8%	0,5%
	Disturbi mammari +	1,3%	1,3%
Incidenza stimata dai dati successivi all’immissione in commercio
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche che includono eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema	Non nota
Disturbi psichiatrici	Umore depresso	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (soprattutto perdita di peli dal corpo), ipertricosi	Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore e gonfiore testicolare	Non nota

* Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (sia in monoterapia sia in combinazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. Il ruolo di dutasteride nella persistenza di questi eventi non è noto. + comprende dolorabilità mammaria ed ingrossamento della mammella Dutasteride in combinazione con l’alfa–bloccante tamsulosina I dati provenienti dallo studio CombAT a 4 anni che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n=1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n=1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n=1610) hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e il quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2 % con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con dutasteride in monoterapia e 13%, 5%, 2% e 2% con tamsulosina in monoterapia. La maggiore incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo. I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, sono stati riportati con un’incidenza maggiore o pari all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l’incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è mostrata nella tabella seguente:

Classificazione per sistemi ed organi	Reazione avversa	Incidenza durante il periodo di trattamento
		1° anno	2° anno	3° anno	4° anno
	Combinazione a(n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
	Dutasteride	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
	Tamsulosina	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Patologie del sistema nervoso	Vertigini
	Combinazionea	1,4%	0,1%	<0,1%	0,20%
	Dutasteride	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
	Tamsulosina	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca (termine compositob)
	Combinazionea	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
	Dutasteride	<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
	Tamsulosina	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Impotenzac
	Combinazionea	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutasteride	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamsulosina	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Libido alterata (diminuita) c
	Combinazionea	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutasteride	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamsulosina	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
Disturbi Psichiatrici	Disturbi dell’eiaculazionec
	Combinazionea	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutasteride	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamsulosina	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
Esami diagnostici	Disturbi mammarid
	Combinazionea	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutasteride	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamsulosina	0,8%	0,4%	0,2%	0%

^a Combinazione = dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno. ^b Insufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia. ^c Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (sia in monoterapia sia in combinazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. Il ruolo di dutasteride nella persistenza di questi eventi non è noto. ^d Sono inclusi dolorabilità e ingrossamento della mammella. Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza di cancro alla prostata di punteggio Gleason 8–10 in uomini trattati con dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).Non è stato stabilito se l’effetto di dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio, abbiano influenzato i risultati di questo studio. Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell’impiego successivo alla commercializzazione: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4). La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

La dutasteride è controindicata nelle donne. Gravidanza Come altri inibitori della 5–alfa reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e può, se somministrata ad una donna che porta un feto di sesso maschile, inibire lo sviluppo dei genitali esterni del feto (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano dutasteride 0,5 mg al giorno sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso in cui la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente in trattamento con dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Come con tutti gli inibitori della 5–alfa reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico. Per informazioni sui dati preclinici vedere paragrafo 5.3. Allattamento Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano. Fertilità E’ stato riportato che la dutasteride interferisce con le caratteristiche del liquido seminale (riduzione nella conta spermatica, nel volume del liquido seminale e nella motilità spermatica) nei maschi sani (vedere paragrafo 5.1). Non può essere esclusa la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare il blister nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni capsula molle contiene 0,5 mg di dutasteride. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Contenuto delle capsule Glicole propilenico monocaprilato, tipo II Butilidrossitoluene (E321) Involucro della capsula Gelatina Glicerolo Titanio diossido (E171)

Negli studi in volontari, sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate a soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti indesiderati addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per la dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.