Clopidogrel Eu 75 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister opa/al/pvc/al

Posologia Adulti ed anziani Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. Se viene omessa una dose: - entro 12 ore dall’assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere la dose successiva all’orario abituale; - se sono trascorse più di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all’orario abituale e non deve prendere una dose doppia. Popolazione pediatrica Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1). Danno renale L’esperienza terapeutica in pazienti con danno renale è limitata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. La compressa può essere presa con o senza cibo.

x Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. x Grave compromissione della funzionalità epatica. x Sanguinamento patologico in atto come ad esempio in presenza di ulcera peptica o di emorragia intracranica.

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l’uso di clopidogrel potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Molto raramente in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Emofilia acquisita L’emofilia acquisita è stata riportata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di confermato isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita deve essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: quando clopidogrel viene somministrato al dosaggio raccomandato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla funzionalità piastrinica è minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questo risultato non è chiara. Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2). Substrati del CYP2A8 Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Reazioni crociate tra le tienopiridine I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a gravi come eruzioni cutanee, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono essere maggiormente a rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad un’altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilità in pazienti con un’allergia nota alle tienopiridine. Danno renale L’esperienza terapeutica con clopidogrel in pazienti con danno renale è limitata. Clopidogrel deve essere pertanto usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica L’esperienza in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata. Clopidogrel deve essere pertanto usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la cosomministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l’inibizione mediata da clopidogrel dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica con un aumento del rischio di sanguinamento. Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non sia resa necessaria alcuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non- fibrino specifici e le eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, per la mancanza di studi di interazione con altri FANS attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della Cox-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). SSRI: dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti: poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questo risultato non è chiara. Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz. Inibitori della pompa protonica (IPP): La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altra, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione. Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo. Non c’è dimostrazione che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica quali gli anti H₂ o gli antiacidi interferiscano con l’attività anti-aggregante piastrinica di clopidogrel. Altri medicinali: parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altri farmaci concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni clinicamente significative quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo e nifedipina da soli o in associazione. Inoltre l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni. La farmacocinetica della digossina o della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza. Medicinali substrati del CYP2C8: clopidogrel ha dimostrato di aumentare l'esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l'aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (compresa insulina), antiepilettici e antagonisti della GPIIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative. Sono state dimostrate un’esposizione significativamente più bassa al metabolita attivo clopidogrel e una ridotta inibizione piastrinica in pazienti affetti da HIV trattati con le terapie antiretrovirali (Anti-Retroviral Therapy, ART) potenziate con ritonavir o cobicistat. Sebbene la rilevanza clinica di questi risultati sia incerta, vi sono state segnalazioni spontanee di pazienti affetti da HIV trattati con ART potenziata, che hanno documentato nuovi episodi occlusivi successivamente alla rimozione dell’ostruzione o che hanno manifestato eventi trombotici nel quadro di uno schema di trattamento con una dose di carico di clopidogrel. L’esposizione a clopidogrel e l’inibizione piastrinica media possono essere ridotte con l’uso concomitante di ritonavir. Pertanto l’uso concomitante di clopidogrel con le ART potenziate è sconsigliato.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici di cui oltre 12.000 trattati per un anno o più. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die è risultato nel complesso comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente da età, sesso e razza del paziente. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate nello studio CAPRIE sono discusse di seguito. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell'esperienza postmarketing in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata 9.3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA. Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Comune	Non comune	Raro	Molto raro, non nota*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa neutropenia grave	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita A, granulocitopenia, anemia
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilità tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri		Alterazioni del gusto
Patologie dell’occhio		Sanguinamento oculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie vascolari	Ematoma			Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi			Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcere gastriche e duodenali, gastrite, vomito, nausea, stipsi, flatulenza	Emorragia retroperitoneale	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, alterazione dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Contusioni	Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), angioedema, sindrome di ipersensibilità da farmaci, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie		Ematuria		Glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento in sede di iniezione			Febbre
Esami diagnostici		Aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine

*Informazione relativa a clopidogrel con frequenza “non nota”. Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se clopidogrel viene escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione di clopidogrel nel latte materno. Come misura precauzionale non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con clopidogrel. Fertilità Negli studi su animali clopidogrel non ha mostrato alterazioni della fertilità.

Conservare ad una temperatura inferiore a 30°C.

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogeno solfato) Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 5,2 mg di olio di ricino idrogenato e 2,8 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo: Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Idrossipropilcellulosa (E463) Macrogol 6000 (E1521) Crospovidone (E1202) Olio di ricino idrogenato Rivestimento: Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518) Ferro ossido rosso (E172)

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare al prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti si dovrà prendere in considerazione una terapia appropriata. Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.