Clopidogrel Eg 75 mg compresse rivestite con film uso orale 28 compresse

Posologia • Adulti ed anziani Clopidogrel va somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Se si dimentica una dose: - A meno di 12 ore dopo regolare orario previsto: i pazienti devono assumere la dose immediatamente e poi prendere la dose successiva all’ora prevista. - Per più di 12 ore: i pazienti devono assumere la dose successiva al momento previsto e non devono raddoppiare la dose. • Popolazione pediatrica Il clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini a causa di problemi inerenti l’efficacia (vedere paragrafo 5.1). • Compromissione renale L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4). • Compromissione epatica L’esperienza terapeutica in pazienti con disfunzione epatica moderata che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale Può essere somministrato con o senza cibo.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Compromissione epatica grave. • Sanguinamento patologico attivo come ulcera peptica o emorragia intracranica.

Disturbi ematologici e di sanguinamento A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2 o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non necessaria, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con il clopidogrel. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l’uso del clopidogrel potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni sanguinamento anomalo (localizzazione o durata) che si possa manifestare. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Molto raramente, in seguito all’uso del clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Emofilia acquisita Emofilia acquisita è stata segnalata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT), con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti, e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente Per la mancanza di dati, il clopidogrel non può essere raccomandato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: in pazienti con scarsa attività metabolica del CYP2C19, clopidogrel alle dosi raccomandate forma meno metabolita attivo del clopidogrel stesso ed ha un effetto minore sulla funzione piastrinica. Sono disponibili dei tests per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si deve aspettare che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima comporti una riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo del clopidogrel. L’efficacia clinica di questa interazione è incerta. Per precauzione deve essere sconsigliato l’uso concomitante di potenti o moderati inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5 per una lista di inibitori del CYP2C19, vedere anche paragrafo 5.2). Substrati del CYP2C8 Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche crociate tra tienopiridine I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) in quanto è stata segnalata una reattività allergica crociata tra tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono causare reazioni allergiche da lievi a gravi come eruzione cutanea, angioedema o reazioni crociate ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica per una tienopiridina possono aver un maggior rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad altre tienopiridine. I pazienti con allergia nota alle tienopiridine devono essere attentamente monitorati per segni di ipersensibilità. Compromissione renale L’esperienza terapeutica con il clopidogrel è limitata in pazienti con compromissione renale. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica L’esperienza è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o dell’INR (International Normalized Ratio) in pazienti in terapia con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sull’emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): l’ASA non modifica l’inibizione, mediata dal clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; il clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione concomitante di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto dall’assunzione del clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme ad ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esista un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). SSRI: poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti: Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si aspetta che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima comporti una riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo del clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. Per precauzione deve essere sconsigliato l’uso concomitante di potenti o moderati inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina, ed efavirenz. Inibitori di pompa protonica (PPI): La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). È attesa un’interazione simile tra esomeprazolo e clopidogrel. Dati incoerenti sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK) / farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi osservazionali che clinici. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo non deve essere raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Con pantoprazolo e lansoprazolo è stata osservata una riduzione meno marcata dell’esposizione al metabolita. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg somministrato una volta al giorno. Questo è stato associato ad una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e 11%. Questi risultati indicano che il clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo. Non vi è alcuna evidenza che altri farmaci che riducono l’acidità dello stomaco quali gli H₂ bloccanti o gli antiacidi interferiscano con l’attività antipiastrinica del clopidogrel. Altri prodotti medicinali: Molti altri studi clinici sono stati condotti con il clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando il clopidogrel veniva somministrato con l’atenololo o la nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica del clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital o estrogeni. La farmacocinetica della digossina e della teofillina non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea del clopidogrel. Gli antiacidi non hanno alterato l’assorbimento del clopidogrel. I dati dello studio CAPRIE indicano che la fenitoina e la tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati in sicurezza con il clopidogrel. Medicinali substrati del CYP2C8: clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con il clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con il clopidogrel hanno ricevuto contemporaneamente vari medicinali inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 12.000 trattati per 1 anno o più. Complessivamente il clopidogrel 75 mg/die è risultato comparabile all’ASA 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente da età, sesso e razza. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate nello studio CAPRIE sono discusse di seguito. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza postmarketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con il clopidogrel che in quelli trattati con l’ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per il clopidogrel e per l’ASA. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di organi e sistemi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro, non nota*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.	Neutropenia, inclusa neutropenia grave.	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita A, granulocitopenia, anemia.
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazioni crociate di ipersensibilità tra tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*.
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione.
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri.		Alterazioni del gusto.
Patologie dell’occhio		Sanguinamento oculare (congiuntivale, oculare, retinico).
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigine.
Patologie cardiache				Sindrome di Kounis (angina allergica vasospastica/infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilità dovuta a clopidogrel*
Patologie vascolari	Ematoma.			Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi.			Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia.	Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, stipsi, flatulenza.	Emorragia retroperitoneale.	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerativa o linfocitaria), stomatite.
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi.	Eruzione cutanea, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora).		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)), angioedema, sindrome d’ipersensibilità indotta da farmaci, eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eruzione cutanea eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichene planus.
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.
Patologie renali e urinarie		Ematuria.		Glomerulonefrite, aumento della creatinina nel sangue.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento in sede di iniezione.			Febbre.
Esami diagnostici		Prolungamento del tempo di sanguinamento, diminuzione della conta dei neutrofili, diminuzione della conta delle piastrine.

*informazioni relative al clopidogrel con frequenza "non nota" Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

Gravidanza Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione al clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare il clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se il clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Studi su animali hanno dimostrato che il clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con il clopidogrel. Fertilità Non è stato dimostrato che il clopidogrel altera la fertilità in studi su animali.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come clopidogrel besilato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 2,80 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa : Amido di mais, pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Crospovidone Tipo A Silice colloidale anidra Acido stearico Tipo 50 Rivestimento : Cera carnauba Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518) Ferro ossido rosso (E172)

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una terapia appropriata. Non sono noti antidoti all’attività farmacologica del clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti del clopidogrel.