Riassunto del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Cimzia è stato studiato in 4.049 pazienti con artrite reumatoide in studi controllati e in aperto per un periodo massimo di 92 mesi. Negli studi controllati con placebo i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto complessivamente una durata di esposizione 4 volte superiore a quella del gruppo placebo. Questa differenza nell’esposizione è dovuta principalmente alla maggiore probabilità che i pazienti trattati con placebo uscissero prematuramente dallo studio. In aggiunta, gli studi RA-I e RA-II prevedevano il ritiro obbligatorio alla settimana 16 per i
non-responders, la maggior parte dei quali assumevano il placebo. La quota di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante gli studi controllati è stata del 4,4% per i pazienti trattati con Cimzia e del 2,7% per pazienti trattati con placebo. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, le più comuni reazioni avverse rientravano nella categoria “infezioni e infestazioni”, riportate nel 14,4% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 8,0% dei pazienti trattati con placebo, nella categoria “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”, riportate nel 8,8% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7,4% dei pazienti trattati con placebo e nella categoria “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”, riportate nel 7,0% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,4% dei pazienti trattati con placebo.
Spondiloartrite assiale Cimzia è stato studiato in 325 pazienti con spondiloartrite assiale attiva (che include la spondilite anchilosante e la spondiloartrite assiale non radiografica) nello studio clinico AS001 fino a 4 anni, che ha compreso una fase in doppio cieco controllato verso placebo di 24 settimane, seguita da un periodo di altre 24 settimane in cieco rispetto alla dose, ed un periodo di trattamento in aperto di 156 settimane. Cimzia è stato inoltre studiato in 317 pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica in uno studio controllato verso placebo per 52 settimane (AS0006). In entrambi gli studi, il profilo di sicurezza di questi pazienti era in linea con il profilo di sicurezza osservato nell’artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.
Artrite psoriasica Cimzia è stato studiato in 409 pazienti con artrite psoriasica nello studio clinico PsA001 fino a 4 anni, che ha compreso una fase di 24 settimane in doppio cieco controllato verso placebo, seguita da un periodo di altre 24 settimane in cieco rispetto alla dose, ed un periodo di trattamento in aperto di 168 settimane. Il profilo di sicurezza per i pazienti con artrite psoriasica trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato durante il trattamento dell’artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.
Psoriasi a placche Cimzia è stato studiato su 1.112 pazienti con psoriasi nell’ambito di studi controllati e in aperto per un massimo di 3 anni. Nel programma di Fase III, i periodi iniziale e di mantenimento sono stati seguiti da un periodo di trattamento in aperto di 96 settimane (vedere paragrafo 5.1). I profili di sicurezza a lungo termine di Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e Cimzia 200 mg ogni 2 settimane sono risultati generalmente simili e in linea con la precedenza esperienza con Cimzia. Nel corso di sperimentazioni cliniche controllate fino alla Settimana 16, la percentuale di pazienti con eventi avversi gravi era pari al 3,5% con Cimzia e al 3,7% con il placebo. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi negli studi clinici controllati era pari all’1,5% per i pazienti trattati con Cimzia e all’1,4% per i pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni segnalate fino alla Settimana 16 appartenevano alle infezioni ed infestazioni secondo la classificazione per sistemi e organi, segnalate nel 6,1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7% dei pazienti trattati con placebo, patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione segnalate nel 4,1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo segnalate nel 3,5% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,8% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse basate principalmente sull’esperienza derivante dalle sperimentazioni cliniche controllate con placebo e da casi post-marketing almeno possibilmente correlati a Cimzia sono elencate nella Tabella 1 riportata di seguito in base alla frequenza e alla classificazione per organi e sistemi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici e nel post-marketing Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
Infezioni e infestazioni | Comune | infezioni batteriche (incluso ascesso), infezioni virali (inclusi herpes zoster, papillomavirus, influenza) |
Non comune | sepsi (inclusi insufficienza multi-organo, shock settico), tubercolosi (inclusa forma miliare, disseminata ed extrapolmonare), infezioni fungine (incluse le infezioni opportunistiche) |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non comune | neoplasie maligne del sangue e del sistema linfatico (incluso linfoma e leucemia), tumori solidi, tumori della cute escluso melanoma, lesioni precancerose (inclusi leucoplachia orale, nevo melanocitico), tumori benigni e cisti (incluso papilloma della cute) |
Raro | tumori gastrointestinali, melanoma |
Non nota | carcinoma a cellule di Merkel* |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | disturbi degli eosinofili, leucopenia (incluse neutropenia, linfopenia) |
Non comune | anemia, linfoadenopatia, trombocitopenia, trombocitosi |
Raro | pancitopenia, splenomegalia, eritrocitosi, morfologia dei globuli bianchi anormale |
Disturbi del sistema immunitario | Non comune | vasculite, lupus eritematoso, ipersensibilità al farmaco (incluso shock anafilattico), disturbi allergici, autoanticorpo positivo |
Raro | edema angioneurotico, sarcoidosi, malattia da siero, pannicolite (incluso eritema nodoso), peggioramento dei sintomi di dermatomiosite** |
Patologie endocrine | Raro | disturbi della tiroide |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune | squilibrio elettrolitico, dislipidemia, disturbi dell’appetito, variazioni ponderali |
Raro | emosiderosi |
Disturbi psichiatrici | Non comune | ansia e disturbi dell’umore (inclusi i sintomi associati) |
Raro | tentato suicidio, delirio, insufficienza mentale |
Patologie del sistema nervoso | Comune | cefalee (inclusa emicrania), alterazioni sensoriali |
Non comune | neuropatie periferiche, capogiro, tremore |
Raro | crisi epilettica, infiammazione di nervo cranico, diminuzione della coordinazione o dell’equilibrio |
Non nota | sclerosi multipla*, sindrome Guillain-Barré* |
Patologie dell’occhio | Non comune | disturbi visivi (inclusa diminuzione della vista), infiammazione dell’occhio e della palpebra, disturbo della lacrimazione |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | tinnito, vertigine |
Patologie cardiache | Non comune | cardiomiopatie (inclusa insufficienza cardiaca), disturbi ischemici delle arterie coronarie, aritmie (inclusa fibrillazione atriale), palpitazioni |
Raro | pericardite, blocco atrioventricolare |
Patologie vascolari | Comune | ipertensione |
Non comune | emorragia o sanguinamento (qualunque sede), ipercoagulazione (incluse tromboflebite, embolia polmonare), sincope, edema (incluso periferico, facciale), ecchimosi (inclusi ematoma, petecchie) |
Raro | accidenti cerebrovascolari, arteriosclerosi, fenomeno di Raynaud, livedo reticularis, teleangiectasia |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune | asma e sintomi correlati, versamento e sintomi pleurici, congestione ed infiammazione del tratto respiratorio, tosse |
Raro | malattia interstiziale del polmone, polmonite |
Patologie gastrointestinali | Comune | nausea |
Non comune | ascite, ulcera e perforazione gastrointestinale, infiammazione del tratto gastrointestinale (qualunque sede), stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, secchezza orofaringea |
Raro | odinofagia, ipermotilità |
Patologie epatobiliari | Comune | epatite (incluso aumento degli enzimi epatici) |
Non comune | epatopatia (inclusa cirrosi), colestasi, incremento della bilirubina ematica |
Raro | colelitiasi |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | rash |
Non comune | alopecia, nuova insorgenza o peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo plantare) e condizioni correlate, dermatite ed eczema, disturbo delle ghiandole sudoripare, ulcerazione cutanea, fotosensibilità, acne, alterazione del colore della cute, cute secca, patologie dell’unghia e del letto ungueale |
Raro | esfoliazione cutanea e desquamazione, condizioni bollose, anomalie della struttura del capello, sindrome di Stevens-Johnson**, eritema multiforme**, reazioni lichenoidi |
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo ed osseo | Non comune | disturbi muscolari, aumento della creatina fosfochinasi ematica |
Patologie renali e urinarie | Non comune | compromissione renale, ematuria, sintomi vescicali e uretrali |
Raro | nefropatia (inclusa nefrite) |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | disturbi del ciclo mestruale e del sanguinamento uterino (tra cui amenorrea), disturbi alla mammella |
Raro | disfunzione sessuale |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | piressia, dolore (qualunque sede), astenia, prurito (qualunque sede), reazioni in sede di iniezione |
Non comune | brividi, malattia simil-influenzale, alterazione della percezione della temperatura, sudorazioni notturne, vampate |
Raro | fistola (qualunque sede) |
Esami diagnostici | Non comune | aumento della fosfatasi alcalina ematica, prolungamento del tempo di coagulazione |
Raro | aumento dell’acido urico ematico |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non comune | lesioni cutanee, guarigione incompleta |
* Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF, ma l’incidenza con certolizumab pegol non è nota. **Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF. Le ulteriori reazioni avverse indicate di seguito sono state osservate non comunemente con Cimzia in altre indicazioni: stenosi ed ostruzione gastrointestinali, deterioramento della condizione fisica generale, aborto spontaneo e azoospermia.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni L’incidenza di nuovi casi di infezione negli studi nell’artrite reumatoide controllati con placebo è stata del 1,03 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e dello 0,92 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, infezioni del tratto urinario, infezioni delle vie aeree inferiori e infezioni virali da herpes (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Negli studi nell’artrite reumatoide controllati con placebo si sono verificati un maggior numero di nuovi casi di infezione grave nei gruppi trattati con Cimzia (0,07 per paziente-anno, tutti i dosaggi) rispetto al gruppo placebo (0,02 per paziente-anno). Le infezioni gravi più frequenti comprendevano la polmonite, le infezioni tubercolari. Le infezioni gravi comprendevano anche le infezioni opportunistiche invasive (ad es. pneumocistosi, esofagiti fungine, nocardiosi e herpes zoster disseminato). Non vi è evidenza di un aumentato rischio di infezioni in caso di esposizione continuata nel tempo (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di incidenza dei nuovi casi di infezione nelle sperimentazioni cliniche controllate con placebo sulla psoriasi era pari a 1,37 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 1,59 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni includevano principalmente infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni virali (incluse le infezioni da herpes). L’incidenza di infezioni gravi era pari a 0,02 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia. Non sono state segnalate infezioni gravi nei pazienti trattati con placebo. Non sono emerse evidenze di un aumento del rischio di infezioni in seguito all’esposizione continuata nel tempo.
Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi Escludendo il tumore non-melanoma della pelle, sono state osservate 121 neoplasie maligne, compresi 5 casi di linfoma, negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide, in cui sono stati trattati 4.049 pazienti in totale, corrispondenti a 9.277 pazienti-anno. Negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide si sono verificati casi di linfoma con un’incidenza pari a 0,05 per 100 pazientianno e casi di melanoma con una incidenza pari a 0,08 per 100 pazienti-anno (vedere paragrafo 4.4). Un caso di linfoma è stato osservato anche nello studio clinico di fase III nell’artrite psoriasica. Ad esclusione del tumore della pelle non melanoma, 11 neoplasie maligne, incluso 1 caso di linfoma, sono state osservate nelle sperimentazioni cliniche sull’uso di Cimzia nella psoriasi, nelle quali sono stati trattati 1112 pazienti, corrispondenti a 2300 pazienti-anno.
Autoimmunità Negli studi pivotal nell’artrite reumatoide, dei soggetti che erano ANA negativi al basale, il 16,7% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo di ANA positivo rispetto al 12,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Dei soggetti che erano negativi per gli anticorpi anti-dsDNA al basale, il 2,2% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo positivo di anticorpi anti-dsDNA rispetto all’1,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Sia negli studi clinici controllati con placebo che in quelli di follow-up in aperto nell’artrite reumatoide, casi di sindrome simil-lupus sono stati riportati con frequenza non comune. Sono state riportate rare segnalazioni di altre condizioni immuno-mediate; la relazione causale con Cimzia non è nota. L’impatto di un trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni è sconosciuto.
Reazioni in sede di iniezione Negli studi clinici controllati con placebo nell’artrite reumatoide il 5,8% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato reazioni in sede di iniezione quali eritema, prurito, ematomi, dolore, gonfiore, contusione, in confronto con il 4,8% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nell’1,5% dei pazienti trattati con Cimzia è stato osservato dolore in sede di iniezione, senza che alcun caso abbia indotto al ritiro dallo studio.
Aumenti della creatinfosfochinasi La frequenza degli aumenti della creatinfosfochinasi (CPK) è stata generalmente più alta nei pazienti con spondiloartrite assiale (axSpA) rispetto alla popolazione con artrite reumatoide. La frequenza era aumentata sia nei pazienti trattati con placebo (2,8% vs 0,4% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide) sia nei pazienti trattati con Cimzia (4,7% vs 0,8% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide). Nello studio condotto nella spondiloartrite assiale, gli aumenti della CPK sono stati per la maggior parte da lievi a moderati, di natura transitoria e di significato clinico sconosciuto e nessun caso ha portato all’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.