Campto 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in pp da 15 ml

Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione di CAMPTO per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Dosaggio raccomandato In Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati) : Il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m²somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi "Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione" e "Avvertenze Speciali e precauzioni d’impiego") In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati) : La sicurezza e l’efficacia di CAMPTO in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (si veda la sezione "Proprietà farmacodinamiche"): • CAMPTO più 5FU/FA per trattamento ogni 2 settimane. La dose raccomandata di CAMPTO è 180 mg/m²somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5fluorouracile. Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con CAMPTO, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relative a questo medicinale.Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab. Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab. Per il dosaggio e le modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Aggiustamento del dosaggio : CAMPTO deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta. All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, le dosi di CAMPTO, e se del caso di 5FU, devono essere diminuite in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento. In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di CAMPTO e/o 5FU, quando applicabile: • tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)). • tossicità non ematologica (grado 3-4). Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecan riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relative a questo medicinale. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab per quanto riguarda le modifiche del dosaggio di bevacizumab quando somministrato in combinazione con CAMPTO/5fluorouracile/acido folinico. In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m²due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione. Durata del trattamento Il trattamento con CAMPTO deve essere continuato finché non si osservi un’oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabili. Popolazioni speciali Pazienti con funzionalità epatica ridotta: In monoterapia: I livelli di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) in pazienti con Performance Status ≤ 2 devono determinare la dose iniziale di CAMPTO. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo "proprietà farmacocinetiche") e quindi il rischio di ematotossicità viene aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m².• In pazienti con valori di bilirubina > 1,5 e < 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 200 mg/m². • I pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN non devono essere trattati con CAMPTO (vedere paragrafi "Controindicazioni" e "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Non sono disponibili dati per pazienti con funzionalità epatica alterata trattati con CAMPTO in combinazione. Pazienti con funzionalità renale ridotta: Poiché non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale alterata, l’uso di CAMPTO in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi "Avvertenze Speciali e precauzioni d’impiego" e "Proprietà farmacocinetiche"). Anziani: Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego").

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di CAMPTO. Allattamento (vedere paragrafi "Gravidanza ed allattamento" e "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Grave insufficienza midollare. "Performance status WHO" > 2. Uso concomitante di Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).Per le ulteriori controindicazioni relative a cetuximab o bevacizumab, o capecitabina fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

L’uso di CAMPTO deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche. Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, CAMPTO dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso rispetto agli eventuali rischi terapeutici: • in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un "Performance Status" WHO=2. • in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale. Quando CAMPTO è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo "Proprietà farmacologiche") può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di CAMPTO e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di CAMPTO. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con "Performance Status" ≥ 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato CAMPTO. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato CAMPTO della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: • Diarrea associata a febbre; • Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa) • Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione"). Ematologia Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con CAMPTO. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione"). Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Danno epatico Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo"proprietà farmacocinetiche") e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN vedere paragrafo"Controindicazioni". Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con CAMPTO. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento. Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo "Effetti indesiderati"). Usare cautela nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di CAMPTO. Patologie respiratorie La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolazione delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan. Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio. Anziani A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta del dosaggio di CAMPTO in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione"). Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con CAMPTO fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo "Controindicazioni"). Pazienti con funzionalità renale compromessa Non sono stati condotti studi in questa popolazione (vedere paragrafi "Posologia e modo di somministrazione" e "Proprietà farmacocinetiche"). Patologie cardiache Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente nei pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache, o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8"Effetti indesiderati"). Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione ed iperlipidemia). Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono l’irinotecan. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Altri Il medicinale non è adatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo. Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. Devono essere usati metodi anticoncezionale sia durante che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia. La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (p.es. ketoconazolo) o induttore (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Non si possono escludere interazioni tra irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché CAMPTO ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti. Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP 3A (p.es. carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) porta ad una ridotta esposizione all’irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide ed a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan ed ai suoi metaboliti. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione nell’AUC di APC del 87% ed un aumento nell’AUC di SN-38 del 109% rispetto a irinotecan somministrato da solo. Deve essere usata cautela in pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (p.es. ketoconazolo) o indurre (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego"). In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m²di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni"). La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di combinazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan. Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono prendere in considerazione questo in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali. Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici A causa dell’aumentato rischio di eventi trombotici nelle malattie tumorali l’uso di anticoagulanti è comune. Nel caso in cui venga indicato l’impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza di monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all’elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro. Uso concomitante controindicato - Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione generalizzata da vaccini ad esito fatale Uso concomitante non raccomandato - Vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattie sistemiche potenzialmente fatali (per es. infezioni). Tale rischio risulta maggiore nei soggetti che abbiano già una immunosoppressione preesistente Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomelite). - Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla riduzione dell’assorbimento della fenitoina nell’apparato digerente dovuta ai medicinali citotossici o rischio di aumento della tossicità a causa dell’aumentato metabolismo epatico dovuto alla fenitoina. Uso concomitante da tenere in considerazione - Ciclosporine, Tacrolimus: Eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In uno studio (AVF2107g), le concentrazioni di irinotecan sono risultate simili nei pazienti che hanno ricevuto un bolo di CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico (125 mg/m² di irinotecan, 500 mg/m²di 5-fluorouracile, e 20 mg/m² di leucovorin, somministrato a cicli ripetuti di 6 settimane, che comprendono un trattamento settimanale per 4 settimane, seguito da 2 settimane di pausa) da solo e in combinazione con bevacizumab. In un sottogruppo di pazienti (all’incirca 30 per braccio di trattamento) sono state analizzate le concentrazioni plasmatiche di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan. Le concentrazioni di SN-38 sono risultate mediamente superiori del 33% nei pazienti che hanno ricevuto un bolo di CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico in combinazione con bevacizumab rispetto al solo regime CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico. Considerata l’elevata variabilità interpaziente e il campione limitato, non è certo se l’incremento dei livelli di SN-38 osservato sia attribuibile a bevacizumab. Tra gli eventi avversi, è stato registrato un piccolo incremento di diarrea e leucopenia di grado 3/4 nel braccio che ha ricevuto bevacizumab. Nei pazienti trattati con CAMPTO/5-fluorouracile/acido folinico in combinazione con bevacizumab è stato riportato un numero maggiore di riduzioni di dose dell’irinotecan. Nei pazienti che sviluppano diarrea, leucopenia o neutropenia gravi con la somministrazione combinata di bevacizumab e irinotecan è necessario modificare il dosaggio di irinotecan, come specificato nel paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione".

Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan. Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riportati erano quelli attesi con cetuximab (come rash acneiforme 88%). Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai loro rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto. Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab. Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Molto comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto; Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai riassunti delle caratteristiche del prodotto rispettivamente di capecitabina e bevacizumab.Le reazioni avverse di seguito indicate considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di CAMPTO sono state osservate su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m²in monoterapia e su 145 pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m². Patologie gastrointestinali Diarrea ritardata La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità doselimitante di CAMPTO. In monoterapia: La diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di CAMPTO. Terapia di combinazione: La diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%. Sono stati riportati casi non comuni di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile). Nausea e vomito In monoterapia: La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici. Terapia di combinazione: E stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti). Disidratazione Sono stati segnalati episodi di disidratazione comunemente associati a diarrea e/o vomito. Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito. Altre patologie gastrointestinali Stipsi dovuta a CAMPTO e/o loperamide è stata così osservata: in monoterapia: in meno del 10% dei pazienti in terapia di combinazione: nel 3,4% dei pazienti. Sono stati riportati casi non frequenti di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, incluse tiflite, colite ischemica ed ulcerativa. Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite. Rari casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan. Patologie del sistema emolinfopoietico La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano per raggiungere il nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia che per l’uso in terapia di combinazione In monoterapia: La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno. La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), e con esito fatale in due casi. L’anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dl). Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con 0,9% con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³e nello 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno. Terapia di combinazione: La neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni. La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli. Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso. L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl). La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³). Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine è stato riportato durante l’esperienza post-commercializzazione. Infezioni e infestazioni Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto sepsi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sindrome colinergica acuta La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di CAMPTO. Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. La relazione causale con CAMPTO non è stata chiaramente stabilita. Febbre senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. Lievi reazioni nella sede di infusione sono state segnalate anche se non comunemente. Patologie cardiache Durante o dopo l’infusione sono stati riferiti casi rari di ipertensione. Patologie respiratorie La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan. Sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo L’alopecia è stata molto comune e reversibile. Lievi reazioni cutanee sono state riferite sebbene non comuni. Disturbi del sistema immunitario Sono state segnalate lievi reazioni allergiche non comuni e rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Patologie del sistema muscoloscheletrico Sono stati segnalati effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesie. Esami diagnostici In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti. Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati livelli sierici transitori (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di progressione delle metastasi epatiche. Un livello transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non è stato osservato. Sono stati segnalati molto raramente aumenti delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati segnalati casi rari di ipopotassiemia e iposodiemia in gran parte correlati a diarrea e vomito. Patologie del sistema nervoso Dopo la commercializzazione, sono stati riferiti casi molto rari di disturbi transitori della parola associati alla somministrazione in infusione di CAMPTO.

Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di CAMPTO in donne in gravidanza. L’irinotecan si è mostrato embriotossico e teratogeno negli animali. Di conseguenza, alla luce dei risultati derivanti dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione dell’irinotecan, CAMPTO non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Donne in età fertile Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e rispettivamente fino ad 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento. Fertilità Non ci sono dati sull’uomo circa l’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi dell’irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3). Allattamento 14 C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratti che allattano. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, a causa di potenziali reazioni avverse nel lattante in allattamento, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con CAMPTO (vedere paragrafo "Controindicazioni").

Flaconcini in polipropilene I flaconcini di CAMPTO concentrato per soluzione per infusione devono essere conservati a temperatura inferiore a 25°C al riparo dalla luce.

Il concentrato contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan). I flaconcini di CAMPTO contengono 40 mg,100 mg o 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 "Elenco degli eccipienti".

Sorbitolo, acido lattico, sodio idrossido (per aggiustare il pH a 3,5), acido cloridrico (per aggiustare il pH) acqua per preparazioni iniettabili.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio a dosi pari a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per CAMPTO. Una terapia di supporto deve essere istituita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.