Betmiga 25mg - compressa a rilascio prolungato - uso orale - blister (alu/alu) - 30 compresse

Posologia Adulti (compresi pazienti anziani) La dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale ed epatica Betmiga non è stato studiato in pazienti con malattia renale in fase terminale (GFR < 15 mL/min/1,73m² o pazienti che hanno necessità di emodialisi) o compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) e quindi non è raccomandato l’uso in queste popolazioni di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La seguente tabella fornisce raccomandazioni per le dosi giornaliere in pazienti con compromissione epatica o renale in presenza o in assenza di potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Tabella 1: Dosi giornaliere raccomandate per soggetti con compromissione renale o epatica, in assenza o in presenza di potenti inibitori del CYP3A

		Potenti inibitori del CYP3A (3)
		In assenza di inibitore	Con inibitore
Compromissione renale (1)	Lieve	50 mg	25 mg
	Moderata	50 mg	25 mg
	Severa	25 mg	Non raccomandato
Compromissione epatica(2)	Lieve	50 mg	25 mg
	Moderata	25 mg	Non raccomandato

1. Lieve: velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtartion rate - GFR) da 60 a 89 mL/min/1,73m²; moderata: GFR da 30 a 59 mL/min/1,73m²; severa: GFR da 15 a 29 mL/min/1,73m². 2. Lieve: Classe A di Child-Pugh; Moderata: Classe B di Child-Pugh. 3. Per i potenti inibitori del CYP3A vedere paragrafo 4.5. Sesso Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di mirabegron nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La compressa deve essere assunta con liquidi, ingerita intera e non deve essere masticata, divisa o spezzata. Può essere assunta con o senza cibo.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipertensione severa non controllata definita come pressione sistolica ≥ 180mmHg e/o pressione diastolica ≥ 110 mmHg.

Compromissione renale Betmiga non è stato studiato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (GFR < 15 mL/min/1,73m² o in pazienti che richiedono emodialisi) e quindi non ne è raccomandato l’uso in questa popolazione di pazienti. I dati in pazienti con compromissione renale severa (GFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m²) sono limitati; in base a studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) in questa popolazione è raccomandabile una riduzione della dose a 25 mg. L’uso di questo medicinale non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (GFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m²) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica Betmiga non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) e quindi non ne è raccomandato l’uso in questa popolazione di pazienti. L’uso di questo medicinale non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Ipertensione Mirabegron può causare un aumento della pressione arteriosa. I valori pressori devono essere misurati al basale e periodicamente nel corso del trattamento con mirabegron, soprattutto nei pazienti ipertesi. In pazienti con ipertensione al secondo stadio (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) vi sono dati limitati. Pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito Nel corso di studi clinici, la somministrazione di Betmiga alle dosi terapeutiche non ha causato un prolungamento dell’intervallo QT clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.1). D’altronde, negli studi non sono stati inclusi pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, quindi l’effetto di mirabegron in questi pazienti non è noto. Deve essere usata cautela quando mirabegron viene somministrato a questi pazienti. Pazienti con ostruzione cervico uretrale che assumono medicinali antimuscarinici per l’OAB Nel periodo postmarketing, tra i pazienti che assumono mirabegron, sono stati riportati casi di ritenzione urinaria in soggetti con ostruzione cervico uretrale (bladder outlet obstruction - BOO) e in soggetti che assumono medicinali antimuscarinici per il trattamento dell’OAB. Uno studio clinico controllato di sicurezza in pazienti con BOO non ha dimostrato l’aumento di ritenzione urinaria in pazienti trattati con Betmiga; tuttavia, Betmiga deve essere somministrato con cautela in pazienti con BOO clinicamente significativa e in pazienti che assumono medicinali antimuscarinici per il trattamento dell’OAB.

Dati in vitro Mirabegron viene trasportato e metabolizzato attraverso molteplici vie. Mirabegron è un substrato per il citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, butirrilcolinesterasi, uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), il trasportatore di membrana in direzione extra-cellulare P-glicoproteina (P-gp) e il trasportatore in direzione intra-cellulare di cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Studi con mirabegron su microsomi epatici umani e CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron è un inibitore del CYP2D6 moderato e tempo-dipendente e un debole inibitore del CYP3A. A elevate concentrazioni mirabegron ha inibito il trasporto di farmaci mediato da P-gp. Dati in vivo Interazione tra farmaci L’effetto della co-somministrazione di farmaci sulla farmacocinetica di mirabegron e l’effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di farmaci co-somministrati sono stati valutati in studi a dosi singole e a dosi ripetute. Gran parte delle interazioni tra farmaci sono state studiate somministrando mirabegron alla dose di 100 mg come compressa a sistema di assorbimento orale controllato (OCAS). Studi di interazione di mirabegron con metoprololo e con metformina hanno utilizzato mirabegron a rilascio immediato (IR) 160 mg. Interazioni clinicamente rilevanti tra mirabegron e medicinali che inibiscono, inducono o sono substrato per uno degli isoenzimi di CYP o trasportatori non sono previste, ad eccezione per l’effetto inibitore di mirabegron sul metabolismo dei substrati del CYP2D6. Effetto degli inibitori enzimatici L’esposizione a mirabegron (AUC) era aumentata di 1,8 volte in presenza di potenti inibitori di CYP3A/P-gp ketoconazolo in volontari sani. Quando Betmiga è co-somministrato con inibitori del CYP3A e/o P-gp non è richiesto un aggiustamento della dose. D’altra parte in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR da 30 a 89 mL/min/1,73 m²) o compromissione epatica media (Classe A di Child-Pough) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A, come itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina, la dose giornaliera raccomandata è di 25 mg una volta al giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Betmiga non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (GFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m²) o in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pough) che ricevono contemporaneamente inibitori del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetto degli induttori enzimatici Sostanze che sono induttori del CYP3A o del P-gp riducono la concentrazione plasmatica di mirabegron. Non sono necessari aggiustamenti della dose quando mirabegron viene somministrato con rifampicina o altri induttori del CYP3A o P-gp a dosi terapeutiche. Effetto del polimorfismo del CYP2D6 Il polimorfismo genetico del CYP2D6 ha un impatto minimo sull’esposizione plasmatica media a mirabegron (vedere paragrafo 5.2). L’interazione di mirabegron con un noto inibitore del CYP2D6 non è prevista e non è stata studiata. Non sono necessari aggiustamenti della dose di mirabegron quando questo è somministrato con inibitori del CYP2D6 o in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. Effetto di mirabegron sui substrati del CYP2D6 In volontari sani, la potenza inibitoria di mirabegron nei confronti di CYP2D6 è moderata e l’attività del CYP2D6 viene recuperata in 15 giorni dopo la sospensione di mirabegron. Somministrazioni ripetute della dose giornaliera di mirabegron IR causano un aumento del 90% della C_max e del 229% dell’AUC di una dose singola di metoprololo. Somministrazioni ripetute della dose giornaliera di mirabegron causano un aumento del 79% della C_max e del 241% dell’AUC di una dose singola di desipramina. Deve essere utilizzata cautela nel caso in cui mirabegron venga co-somministrato con medicinali con stretto indice terapeutico e metabolizzati in misura significativa dal CYP2D6, come tioridazina, antiaritmici del Tipo C1 (ad es. flecainide, propafenone) e antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, desipramina). Deve essere usata cautela anche nel caso in cui mirabegron sia co-somministrato con substrati del CYP2D6 la cui dose deve essere titolata singolarmente. Effetto di mirabegron sui trasportatori Mirabegron è un debole inibitore del P-gp. In volontari sani, mirabegron aumenta la C_max e l’AUC rispettivamente del 29% e del 27% della digossina, substrato del P-gp. In pazienti che stanno iniziando ad assumere l’associazione di Betmiga e digossina, deve essere inizialmente prescritta la dose minore di digossina. La concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e utilizzata per la titolazione del dosaggio della digossina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Deve essere tenuto in considerazione il potenziale di inibizione di mirabegron nei confronti del P-gp quando Betmiga è combinato con substrati sensibili al P-gp, ad es. dabigatran. Altre interazioni Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti quando mirabegron è stato cosomministrato con dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o con medicinali contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. L’aggiustamento della dose non è raccomandato. L’aumento dell’esposizione a mirabegron causato dall’interazione farmaco-farmaco può essere associato all’aumento della frequenza delle pulsazioni.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Betmiga è stata valutata in 8.433 pazienti con OAB, dei quali 5.648 avevano ricevuto almeno una dose di mirabegron nel corso delle fasi 2/3 del programma clinico, e 622 pazienti avevano ricevuto Betmiga per almeno 1 anno (365 giorni). Nei tre studi di fase 3, in doppio cieco verso placebo, della durata di 12 settimane, l’88% dei pazienti aveva completato il trattamento con questo medicinale e il 4% lo aveva interrotto a causa di eventi avversi. Gran parte delle reazioni era di entità da lieve a moderata. Le reazioni avverse più comuni riportate in pazienti trattati con Betmiga 50 mg nel corso dei tre studi di fase 3, in doppio cieco verso placebo, della durata di 12 settimane sono state tachicardia e infezioni del tratto urinario. La frequenza della tachicardia è stata 1,2% nei pazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. La tachicardia ha causato la sospensione del trattamento nello 0,1% dei pazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. La frequenza delle infezioni alle vie urinarie è stata 2,9% nei pazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. Le infezioni alle vie urinarie non hanno causato la sospensione del trattamento in nessuno dei pazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. Tra le reazioni avverse gravi erano comprese le fibrillazioni atriali (0,2%). Le reazioni avverse osservate durante uno studio di 1 anno (lungo termine) verso il principio attivo (antagonista muscarinico) sono state simili per tipo e severità a quelle osservate nei tre studi di fase 3, in doppio cieco verso placebo, della durata di 12 settimane. Tabella delle reazioni avverse La tabella sottostante elenca le reazioni avverse osservate nel corso dei tre studi di fase 3, in doppio cieco verso placebo, della durata di 12 settimane. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (_≥1/10); comune (_≥1/100, <1/10); non comune (_≥1/1.000, <1/100); raro (_≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dello stesso gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine descrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Infezione del tratto urinario	Infezione vaginale, Cistite
Disturbi psichiatrici					Insonnia*, Stato confusionale*
Patologie del sistema nervoso	Cefalea*, Capogiri*
Patologie dell'occhio			Edema della palpebra
Patologie cardiache	Tachicardia	Palpitazione, Fibrillazione atriale
Patologie vascolari				Crisi ipertensiva*
Patologie gastrointestinali	Nausea*, Costipazione*, Diarrea*	Dispepsia, Gastrite	Edema delle labbra
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Orticaria, Rash, Rash maculare, Rash papulare, Prurito	Vasculite leucocitoclastica, Porpora, Angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Gonfiore delle articolazioni
Patologie renali e urinarie			Ritenzione urinaria*
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Prurito vulvovaginale
Esami diagnostici		Aumento della pressione arteriosa Aumento delle GGT Aumento delle AST Aumento delle ALT

*osservato nel corso dell’esperienza post-marketing Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile Betmiga non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Gravidanza I dati relativi all’uso di Betmiga in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Questo medicinale non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Mirabegron viene escreto nel latte dei roditori, è quindi prevedibile che sia presente nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi per verificare l’impatto di mirabegron sulla produzione di latte negli esseri umani, la sua presenza nel latte materno o il suo effetto sui bambini allattati. Betmiga non deve essere somministrato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati osservati effetti correlati al trattamento con mirabegron sulla fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di mirabegron sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Betmiga 25 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene 25 mg di mirabegron. Betmiga 50 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene 50 mg di mirabegron Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo delle compresse Macrogol 8.000 e 2.000.000 Idrossipropilcellulosa Butilidrossitoluene Magnesio stearato Rivestimento Betmiga 25 mg compresse a rilascio prolungato Ipromellosa 2910, 6 mPa s Macrogol 8.000 Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Betmiga 50 mg compresse a rilascio prolungato Ipromellosa 2910, 6 mPa s Macrogol 8.000 Ossido di ferro giallo (E172)

Mirabegron è stato somministrato a volontari sani a dosi singole fino a 400 mg. A questa dose, gli eventi avversi registrati comprendevano palpitazioni (1 su 6 soggetti) e aumento delle pulsazioni oltre i 100 battiti al minuto (bpm) (3 su 6 soggetti). Dosi multiple di mirabegron fino a 300 mg al giorno per 10 giorni hanno mostrato un aumento delle pulsazioni e della pressione arteriosa sistolica, quando somministrato in volontari sani. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio, è raccomandato il monitoraggio delle pulsazioni, della pressione arteriosa e dell’ECG.