Besponsa 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 1 flaconcino

BESPONSA deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di medicinali antineoplastici e in un ambiente in cui siano prontamente disponibili le apparecchiature per la rianimazione. Nel considerare l’uso di BESPONSA come trattamento della LLA a cellule B, recidivante o refrattaria, è richiesta la positività basale del CD22 > 0% usando un test validato e sensibile prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti con linfoblasti circolanti, si raccomanda prima della dose iniziale la citoriduzione con una combinazione di idrossiurea, steroidi e/o vincristina per ottenere una conta dei blasti periferici ≤ 10.000/mm³. Prima della somministrazione, si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antipiretico e un antistaminico (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con un elevato carico tumorale, prima della somministrazione si raccomandano premedicazione per ridurre i livelli di acido urico e idratazione (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione durante e per almeno 1 ora dopo la fine dell’infusione per monitorare sintomi di reazioni da infusione (vedere paragrafo 4.4). Posologia BESPONSA deve essere somministrato in cicli da 3 a 4 settimane. Per i pazienti che procedono al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la durata raccomandata del trattamento è di 2 cicli. Un terzo ciclo potrebbe essere considerato per i pazienti che non raggiungono una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi) e una negatività della malattia minima residua (MRD) dopo 2 cicli (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti che non procedono al HSCT, possono essere somministrati ulteriori cicli di trattamento, fino a un massimo di 6 cicli. I pazienti che non raggiungono una CR/CRi entro 3 cicli devono interrompere il trattamento. La Tabella 1 mostra i regimi di dosaggio raccomandati. Per il primo ciclo, la dose totale raccomandata di BESPONSA per tutti i pazienti è di 1,8 mg/m² per ciclo, somministrata in 3 dosi separate nei Giorni 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²). Il Ciclo 1 dura 3 settimane, ma può essere esteso a 4 settimane se il paziente raggiunge una CR o una CRi e/o per consentire il recupero dalla tossicità. Per i cicli successivi, la dose totale raccomandata di BESPONSA è di 1,5 mg/m² per ciclo, somministrata in 3 dosi separate nei Giorni 1 (0,5 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²), per i pazienti che raggiungono una CR/CRi oppure 1,8 mg/m² per ciclo, somministrata in 3 dosi separate nei Giorni 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²), per i pazienti che non raggiungono una CR/CRi. I cicli successivi durano 4 settimane. Tabella 1. Regime di dosaggio per il Ciclo 1 e i cicli successivi in base alla risposta al trattamento

	Giorno 1	Giorno 8a	Giorno 15a
Regime di dosaggio per il Ciclo 1
Tutti i pazienti:
Dose (mg/m²)	0,8	0,5	0,5
Durata del ciclo	21 giornib
Regime di dosaggio per i cicli successivi in base alla risposta al trattamento
Pazienti che hanno raggiunto una CRco CRid :
Dose (mg/m²)	0,5	0,5	0,5
Durata del ciclo	28 giornie
Pazienti che non hanno raggiunto una CRco CRid :
Dose (mg/m²)	0,8	0,5	0,5
Durata del ciclo	28 giornie

Abbreviazioni: ANC = conta assoluta dei neutrofili; CR = remissione completa; CRi = remissione completa con recupero ematologico incompleto. a ± 2 giorni (far trascorrere almeno 6 giorni tra una dose e l’altra). b Per i pazienti che raggiungono una CR/CRi e/o per consentire il recupero dalla tossicità, la durata del ciclo può essere estesa fino a 28 giorni (ovvero, 7 giorni di intervallo senza trattamento a partire dal Giorno 21). c La CR è definita come < 5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti leucemici nel sangue periferico, pieno recupero della conta del sangue periferico (piastrine ≥ 100 x 10⁹/L e ANC ≥ 1 x 10⁹/L) e risoluzione di eventuale malattia extramidollare. d La CRi è definita come < 5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti leucemici nel sangue periferico, recupero parziale della conta del sangue periferico (piastrine < 100 x 10⁹/L e/o ANC < 1 x 10⁹/L) e risoluzione di eventuale malattia extramidollare. e Intervallo di sospensione del trattamento di 7 giorni a partire dal Giorno 21. Modifiche della dose La modifica della dose di BESPONSA può essere necessaria in base alla sicurezza e alla tollerabilità dei singoli soggetti (vedere paragrafo 4.4). La gestione di alcune reazioni avverse da farmaco può richiedere sospensioni della somministrazione e/o riduzioni della dose oppure interruzione permanente di BESPONSA (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se la dose viene ridotta a causa di tossicità correlata a BESPONSA, la dose non deve essere aumentata nuovamente. La Tabella 2 e Tabella 3 mostrano le linee guida di modifica della dose per tossicità ematologiche e non-ematologiche, rispettivamente. Le dosi di BESPONSA all’interno di un ciclo di trattamento (ovvero Giorni 8 e/o 15) non devono essere interrotte a causa di neutropenia o trombocitopenia, ma le interruzioni del dosaggio all’interno di un ciclo sono raccomandate in caso di tossicità nonematologiche. Tabella 2. Modifiche della dose per tossicità ematologiche all’inizio di un ciclo di trattamento (Giorno 1)

Tossicità ematologica	Tossicità e modifica/modifiche della dose
Livelli prima del trattamento con BESPONSA:
L’ANC era ≥ 1 x 109/L	Se l’ANC diminuisce, sospendere il successivo ciclo di trattamento fino al recupero dell’ANC a ≥ 1 x 109/L.
La conta piastrinica era ≥ 50 x 109/La	Se la conta piastrinica diminuisce, sospendere il successivo ciclo di trattamento fino al recupero della conta piastrinica a ≥ 50 x 109/La.
L’ANC era < 1 x 109/L e/o la conta piastrinica era < 50 x 109/La	Se l’ANC e/o la conta piastrinica diminuisce, sospendere il successivo ciclo di trattamento fino a quando non si verifichi almeno una delle seguenti condizioni: - Recupero dell’ANC e della conta piastrinica almeno ai livelli basali del ciclo precedente, oppure - Recupero dell’ANC a ≥ 1 x 109/L e della conta piastrinica a ≥ 50 x 109/La, oppure - Malattia stabile o migliorata (sulla base della valutazione del midollo osseo più recente) e la riduzione di ANC e conta piastrinica è considerata correlata alla malattia di base (non considerata come tossicità correlata a BESPONSA).

Abbreviazione: ANC = conta assoluta dei neutrofili. a La conta piastrinica utilizzata per la somministrazione deve essere indipendente dalla trasfusione di sangue. Tabella 3. Modifiche della dose per tossicità non-ematologiche in qualsiasi momento durante il trattamento

Tossicità non-ematologica	Modifica/modifiche della dose
VOD/SOS o altra tossicità epatica grave	Interrompere definitivamente il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Bilirubina totale > 1,5 x ULN e AST/ALT > 2,5 x ULN	Sospendere la somministrazione fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 1,5 x ULN e di AST/ALT a ≤ 2,5 x ULN prima di ogni dose a meno che non sia dovuta a malattia di Gilbert o emolisi. Interrompere definitivamente il trattamento se la bilirubina totale non torna a ≤ 1,5 x ULN o AST/ALT non torna a ≤ 2,5 x ULN (vedere paragrafo 4.4).
Reazione da infusione	Sospendere l’infusione e iniziare un’appropriata gestione medica. A seconda della gravità della reazione da infusione, considerare l’interruzione dell’infusione o la somministrazione di steroidi e antistaminici. Per reazioni gravi o pericolose per la vita, interrompere definitivamente il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tossicità non-ematologica di grado ≥ 2a(correlata a BESPONSA)	Sospendere il trattamento fino al recupero al Grado 1 o ai livelli di grado pre-trattamento prima di ogni dose.

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma; VOD/SOS = malattia veno-occlusiva/sindrome da ostruzione sinusoidale. a Grado di gravità in base aiNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 3.0. La Tabella 4 mostra le linee guida sulla modifica della dose a seconda della durata delle sospensioni della somministrazione a causa della tossicità. Tabella 4. Modifiche della dose a seconda della durata della sospensione della somministrazione a causa della tossicità

Durata della sospensione della somministrazione a causa della tossicità	Modifica/modifiche della dose
< 7 giorni (all’interno di un ciclo)	Sospendere la dose successiva (far trascorrere almeno 6 giorni tra una dose e l’altra).
≥ 7 giorni	Omettere la dose successiva all’interno del ciclo.
≥ 14 giorni	Una volta raggiunto un recupero adeguato, ridurre la dose totale del 25% per il ciclo successivo. Se è necessaria un’ulteriore modifica della dose, ridurre il numero di dosi a 2 per ciclo per i cicli successivi. Se una diminuzione del 25% della dose totale seguita da una diminuzione a 2 dosi per ciclo non è tollerata, interrompere definitivamente il trattamento.
> 28 giorni	Prendere in considerazione l’interruzione permanente di BESPONSA.

Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in base all’età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica definita da bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili informazioni di sicurezza limitate in pazienti con bilirubina totale > 1,5 x ULN e AST/ALT > 2,5 x ULN prima della somministrazione. Sospendere la somministrazione fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 1,5 x ULN e AST/ALT a ≤ 2,5 x ULN prima di ogni dose a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o emolisi. Interrompere permanentemente il trattamento se la bilirubina totale non torna a ≤ 1,5 x ULN o AST/ALT non torna a ≤ 2,5 x ULN (vedere Tabella 3 e paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina [CL_cr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min o 15-29 ml/min, rispettivamente) (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di BESPONSA non sono state studiate nei pazienti con malattia renale in stadio terminale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BESPONSA nei bambini da 0 a < 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione BESPONSA è per uso endovenoso. L’infusione deve essere somministrata in 1 ora. BESPONSA non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. BESPONSA deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione di BESPONSA prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti con malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS) precedente confermata grave o in corso. - Pazienti con grave malattia epatica in corso (ad es., cirrosi, iperplasia rigenerativa nodulare, epatite attiva).

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere riportati chiaramente nella cartella clinica del paziente. Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS) Epatotossicità, inclusa VOD/SOS epatica grave, pericolosa per la vita e talvolta fatale sono state riportate nei pazienti con LLA recidivante o refrattaria che ricevono BESPONSA (vedere paragrafo 4.8). BESPONSA ha aumentato significativamente il rischio di VOD/SOS in misura maggiore rispetto a quello dei regimi chemioterapici standard in questa popolazione di pazienti. Questo rischio era più marcato nei pazienti sottoposti a HSCT successivo. Nei seguenti sottogruppi, la frequenza riportata di VOD/SOS post-HSCT era ≥ 50%: - Pazienti che hanno ricevuto un regime di condizionamento HSCT contenente 2 agenti alchilanti; - Pazienti di età ≥ 65 anni; e - Pazienti con bilirubina sierica ≥ ULN prima dell’HSCT. Deve essere evitato l’uso di regimi di condizionamento HSCT contenenti 2 agenti alchilanti. Il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato attentamente prima di somministrare BESPONSA a pazienti in cui è probabilmente inevitabile l’uso futuro di regimi di condizionamento HSCT contenenti 2 agenti alchilanti. In pazienti in cui la bilirubina sierica è ≥ ULN prima del HSCT, l’HSCT dopo il trattamento con BESPONSA può essere effettuato solo dopo attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio. Se questi pazienti procedono con l’HSCT, la presenza di eventuali segni e sintomi di VOD/SOS deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafo 4.2). Altri fattori dei pazienti che sembrano essere associati a un aumento del rischio di VOD/SOS dopo il HSCT comprendono HSCT precedente, età ≥ 55 anni, storia di malattia epatica e/o epatite prima del trattamento, terapie di salvataggio in fase avanzata e un maggior numero di cicli di trattamento. È necessaria un’attenta valutazione dei pazienti sottoposti a un HSCT precedente prima di somministrare BESPONSA. Nessun paziente con LLA recidivante o refrattaria trattato con BESPONSA nell’ambito degli studi clinici era stato sottoposto a HSCT nei 4 mesi precedenti. I pazienti con una storia di malattia epatica devono essere valutati con attenzione (ad es., ecografia, test dell’epatite virale) prima del trattamento con BESPONSA per escludere una malattia epatica grave in corso (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti che procedono al HSCT, la durata raccomandata del trattamento è di 2 cicli, con un massimo di 3 cicli, per ridurre il rischio di VOD/SOS (vedere paragrafo 4.2). Devono essere monitorati attentamente i segni e sintomi di VOD/SOS in tutti i pazienti, in particolare post-HSCT. I segni possono includere innalzamento della bilirubina totale, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale potrebbe non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. In tutti i pazienti devono essere monitorati i test epatici, tra cui ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, prima e dopo ogni dose diBESPONSA. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più frequentemente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati attentamente durante il primo mese post-HSCT, e poi meno frequentemente, secondo la pratica medica standard. L’aumento dei parametri della funzionalità epatica può richiedere sospensione della somministrazione, riduzione della dose oppure interruzione permanente di BESPONSA (vedere paragrafo 4.2). In caso di VOD/SOS il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Se si verifica una VOD/SOS grave, il paziente deve essere curato secondo la pratica medica standard. Mielosoppressione/citopenie Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin sono state riportate complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia (comprese infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.8). I valori dell’emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di BESPONSA e i segni e sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia e altri effetti di mielosoppressione devono essere monitorati durante il trattamento. Se appropriato, devono essere somministrati anti-infettivi in profilassi e devono essere impiegati test di controllo durante e dopo il trattamento. La gestione di infezioni gravi, sanguinamenti/emorragie e altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia, può richiedere la sospensione della somministrazione, la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni da infusione Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin, sono state riportate reazioni da infusione (vedere paragrafo 4.8). Prima della somministrazione, si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antipiretico e un antistaminico (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati attentamente durante e per almeno 1 ora dopo la fine dell’infusione per la potenziale insorgenza di reazioni da infusione, tra cui sintomi quali ipotensione, vampate di calore o problemi respiratori. Se si verifica una reazione da infusione, l’infusione deve essere sospesa e deve essere iniziata una adeguata terapia medica di supporto. A seconda della gravità della reazione da infusione, deve essere presa in considerazione l’interruzione dell’infusione o la somministrazione di steroidi e antistaminici (vedere paragrafo 4.2). Per reazioni gravi o pericolose per la vita, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da lisi tumorale (TLS) Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin è stata riportata TLS, che può essere pericolosa per la vita o fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima della somministrazione a pazienti con un elevato carico tumorale, si raccomandano la premedicazione per ridurre i livelli di acido urico e l’idratazione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di TLS e trattati secondo la pratica medica standard. Prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8 e 5.2). BESPONSA deve essere somministrato con cautela nei pazienti che hanno una storia di, o la predisposizione al prolungamento dell’intervallo QT, che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5) e nei pazienti con disturbi elettrolitici. ECG ed elettroliti devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento e monitorati periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Amilasi e lipasi aumentate In pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin sono stati riportati aumenti di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per l’aumento di amilasi e lipasi. Deve essere valutata la presenza di una potenziale malattia epatobiliare e di conseguenza trattata secondo la pratica medica standard. Immunizzazioni La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo la terapia con BESPONSA non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con BESPONSA, durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B dopo l’ultimo ciclo di trattamento.

Non sono stati condotti studi clinici formali di interazione farmacologica (vedere paragrafo 5.2). Sulla base dei dati in vitro, è improbabile che la co-somministrazione di inotuzumab ozogamicin con inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o enzimi uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) che metabolizzano il medicinale, modifichi l’esposizione a N-acetil-gamma-caliceamicin dimetilidrazide. Inoltre, è improbabile che inotuzumab ozogamicin e N-acetil-gamma-caliceamicin dimetilidrazide modifichino l’esposizione dei substrati di enzimi CYP ed è improbabile che N-acetil-gamma-caliceamicin dimetilidrazide modifichi l’esposizione dei substrati di enzimi UGT o dei maggiori trasportatori di medicinali. Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, l’uso concomitante di inotuzumab ozogamicin con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o indurre torsione di punta deve essere attentamente valutato. L’intervallo QT deve essere monitorato in caso di associazione di tali medicinali (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), infezioni (48%), anemia (36%), leucopenia (35%), affaticamento (35%), emorragia (33%), piressia (32%), nausea (31%), cefalea (28%), neutropenia febbrile (26%), transaminasi aumentate (26%), dolore addominale (23%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (21%) e iperbilirubinemia (21%). Nei pazienti che hanno ricevuto BESPONSA, le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) sono state infezione (23%), neutropenia febbrile (11%), emorragia (5%), dolore addominale (3%), piressia (3%), VOD/SOS (2%) e affaticamento (2%). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 5 mostra le reazioni avverse segnalate in pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto BESPONSA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 5. Reazioni avverse segnalate in pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria che hanno ricevuto BESPONSA

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni	Infezione (48%)a(comprende sepsi e batteriemia [16%], micosi [9%], infezione delle vie aeree inferiori [12%], infezione delle vie aeree superiori [12%], infezione batterica [1%], infezione virale [8%], infezione gastrointestinale [4%], infezione della cute [4%])
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile (26%), neutropenia (49%), trombocitopenia (51%), leucopenia (35%)	Pancitopeniab(2%)
	Linfopenia(18%), anemia (36%)
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto (12%)	Sindrome da lisi tumorale (2%), iperuricemia (4%)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea (28%)
Patologie vascolari	Emorragiac(33%) (comprende emorragia del sistema nervoso centrale [1%], emorragia del tratto gastrointestinale superiore [5%], emorragia del tratto gastrointestinale inferiore [4%], epistassi [15%])
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale (23%), vomito (15%), diarrea (17%), nausea (31%), stomatite (13%), stipsi (17%)	Ascite (4%), distensione dell’addome (6%)
Patologie epatobiliari	Iperbilirubinemia (21%), transaminasi aumentate(26%), GGT aumentata (21%)	Malattia veno-occlusiva del fegato (sindrome da ostruzione sinusoidale) (3% [pre-HSCT]d)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia (32%), affaticamento (35%), brividi (11%)
Esami diagnostici	Fosfatasi alcalina aumentata (13%)	Prolungamento dell’intervallo QT in ECG (1%), amilasi aumentata (5%), lipasi aumentata (9%)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione da infusione (10%)

Le reazioni avverse hanno incluso episodi da tutte le cause emergenti dal trattamento che sono iniziati il giorno stesso o dopo il Ciclo 1 Giorno 1 ed entro 42 giorni dopo l’ultima dose di BESPONSA, ma prima dell’inizio di un nuovo trattamento antitumorale (compreso il HSCT). I termini preferiti sono stati recuperati mediante l’applicazione del Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (MedDRA) versione 18.1. Abbreviazioni: LLA = leucemia linfoblastica acuta; ECG = elettrocardiogramma; GGT = gamma-glutamiltransferasi; HSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche. a Infezione include anche altri tipi di infezione (11%). Nota: i pazienti potrebbero aver avuto > 1 tipo di infezione. b Pancitopenia comprende i seguenti termini preferiti riportati: insufficienza midollare, aplasia midollare febbrile e pancitopenia. c Emorragia comprende anche altri tipi di emorragia (16%). Nota: i pazienti potrebbero aver avuto > 1 tipo di emorragia. d VOD comprende 1 ulteriore paziente con malattia veno-occlusiva del fegato che si è manifestata il Giorno 56 senza interferenza del HSCT. VOD/SOS è stata riportata anche in 17 pazienti dopo un successivo HSCT. Descrizione di specifiche reazioni avverse Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS) Nello studio clinico pivotal (N=164), VOD/SOS è stata riportata in 22 (13%) pazienti, inclusi 5 (3%) pazienti durante la terapia in studio o in follow-up senza interferenza del HSCT. Tra i 77 pazienti che sono stati sottoposti ad un successivo HSCT (6 dei quali hanno ricevuto una terapia di salvataggio aggiuntiva dopo il trattamento con BESPONSA prima di procedere al HSCT), VOD/SOS è stata riportata in 17 (22%) pazienti. Cinque dei 17 episodi di VOD/SOS emersi dopo il HSCT sono risultati fatali. VOD/SOS è stata riportata fino a 56 giorni dopo l’ultima dose di inotuzumab ozogamicin senza interferenza del HSCT. Il tempo mediano dal HSCT all’insorgenza di VOD/SOS è stato di 15 giorni (intervallo: 3-57 giorni). Dei 5 pazienti che hanno manifestato VOD/SOS durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin ma senza interferenza del HSCT, 2 pazienti avevano già ricevuto un HSCT prima del trattamento con BESPONSA. Tra i pazienti che sono stati sottoposti a HSCT dopo il trattamento con BESPONSA, VOD/SOS è stata riportata in 5/11 (46%) pazienti sottoposti a un HSCT sia prima sia dopo il trattamento con BESPONSA e in 12/66 (18%) pazienti sottoposti solo al HSCT dopo il trattamento con BESPONSA. Relativamente ad altri fattori di rischio, VOD/SOS è stata riportata in 6/11 (55%) pazienti sottoposti a un regime di condizionamento al HSCT contenente 2 agenti alchilanti e in 8/52 (15%) pazienti sottoposti a un regime di condizionamento contenente 1 agente alchilante, in 7/17 (41%) pazienti di età ≥ 55 anni e in 10/60 (17%) pazienti di età < 55 anni, in 7/12 (58%) pazienti con bilirubina sierica ≥ ULN prima del HSCT e in 10/65 (15%) pazienti con bilirubina sierica < ULN prima del HSCT. Nello studio pivotal (N=164), iperbilirubinemia e transaminasi aumentate sono state riportate in 35 (21%) e 43 (26%) pazienti, rispettivamente. Iperbilirubinemia di grado ≥ 3 e transaminasi aumentate sono state riportate in 9 (6%) e 11 (7%) pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano alla comparsa di iperbilirubinemia e transaminasi aumentate è stato di 73 giorni e 29 giorni, rispettivamente. Per la gestione clinica dell’epatotossicità, comprese VOD/SOS, vedere paragrafo 4.4. Mielosoppressione/citopenie Nello studio pivotal (N=164), trombocitopenia e neutropenia sono state riportate in 83 (51%) e 81 (49%) pazienti, rispettivamente. Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 sono state riportate in 23 (14%) e 33 (20%) pazienti, rispettivamente. Trombocitopenia e neutropenia di grado 4 sono state riportate in 46 (28%) e 45 (27%) pazienti, rispettivamente. La neutropenia febbrile, che può essere pericolosa per la vita, è stata riportata in 43 (26%) pazienti. Per la gestione clinica di mielosoppressione/citopenie, vedere paragrafo 4.4. Infezioni Nello studio pivotal (N=164), infezioni, incluse infezioni gravi, alcune delle quali pericolose per la vita o fatali, sono state riportate in 79 (48%) pazienti. Le frequenze di specifiche infezioni sono state: sepsi e batteriemia (16%), infezione delle vie aeree inferiori (12%), infezione delle vie aeree superiori (12%), micosi (9%), infezione virale (8%), infezione gastrointestinale (4%), infezione della cute (4%) e infezione batterica (1%). Infezioni fatali, tra cui polmonite, sepsi neutropenica, sepsi, shock settico e sepsi da pseudomonas, sono state riportate in 8 (5%) pazienti. Per la gestione clinica delle infezioni, vedere paragrafo 4.4. Sanguinamento/emorragia Nello studio clinico pivotal (N=164), episodi di sanguinamento/emorragici, per lo più di grado lieve, sono stati riportati in 54 (33%) pazienti. Le frequenze di specifici episodi emorragici/sanguinamenti sono state: epistassi (15%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (5%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (4%) ed emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (1%). Episodi di sanguinamento/emorragici di grado 3/4 sono stati riportati in 8/164 (5%) pazienti. È stato riportato un episodio di sanguinamento/emorragico di grado 5 (emorragia intra-addominale). Per la gestione clinica degli episodi di sanguinamento/emorragici, vedere paragrafo 4.4. Reazioni da infusione Nello studio pivotal (N=164), reazioni da infusione sono state riportate in 17 (10%) pazienti. Tutti gli episodi sono stati di grado ≤ 2. Le reazioni da infusione in genere si sono verificate nel Ciclo 1 e poco dopo la fine dell’infusione di inotuzumab ozogamicin e si sono risolte spontaneamente o con terapia medica. Per la gestione clinica delle reazioni da infusione, vedere paragrafo 4.4. Sindrome da lisi tumorale (TLS) Nello studio pivotal (N=164), la TLS, che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata riportata in 4/164 (2%) pazienti. TLS di grado 3/4 è stata riportata in 3 (2%) pazienti. La TLS si è manifestata poco dopo la fine dell’infusione di inotuzumab ozogamicin e si è risolta con terapia medica. Per la gestione clinica della TLS, vedere paragrafo 4.4. Prolungamento dell’intervallo QT Nello studio pivotal (N=164), aumenti dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 60 msec rispetto al basale sono stati misurati in 4/162 (3%) pazienti. Nessun paziente aveva valori QTcF > 500 msec. Il prolungamento dell’intervallo QT di grado 2 è stato riportato in 2/164 (1%) pazienti. Non sono stati riportati prolungamento dell’intervallo QT di grado ≥ 3 o episodi di torsione di punta. Per il monitoraggio periodico di ECG e livelli di elettroliti, vedere paragrafo 4.4. Amilasi e lipasi aumentate Nello studio pivotal (N=164), sono stati riportati aumenti di amilasi e lipasi in 8 (5%) e 15 (9%) pazienti, rispettivamente. Aumenti di amilasi e lipasi di grado ≥ 3 sono stati riportati in 3 (2%) e 7 (4%) pazienti, rispettivamente. Per il monitoraggio periodico di amilasi e lipasi aumentate, vedere il paragrafo 4.4. Immunogenicità Negli studi clinici di BESPONSA in pazienti con LLA recidivante o refrattaria, 7/236 (3%) pazienti sono risultati positivi per gli anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin. Nessun paziente è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti anti-inotuzumab ozogamicin. Nei pazienti che sono risultati positivi agli anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin non è stato osservato alcun effetto sulla clearance di BESPONSA in base all’analisi farmacocinetica della popolazione. Il numero di pazienti era troppo piccolo per valutare l’impatto degli anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin su efficacia e sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con BESPONSA. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con BESPONSA e per almeno 8 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con BESPONSA e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di inotuzumab ozogamicin in donne in gravidanza non esistono. Sulla base dei risultati di sicurezza preclinici, inotuzumab ozogamicin può causare danno embrio-fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). BESPONSA non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, o le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin, o i pazienti in trattamento di sesso maschile che sono partner di donne in gravidanza, devono essere informati dei possibili rischi per il feto. Allattamento al seno Non ci sono dati sulla presenza di inotuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte umano, riguardo gli effetti sul bambino allattato con latte materno o gli effetti sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni indesiderate nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con BESPONSA e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con inotuzumab ozogamicin (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili informazioni relative alla fertilità nei pazienti. Gli uomini e le donne devono richiedere un’adeguata assistenza medica per la conservazione della fertilità prima del trattamento.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 1 mg di inotuzumab ozogamicin. Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), 1 ml di soluzione contiene 0,25 mg di inotuzumab ozogamicin. Inotuzumab ozogamicin è un anticorpo farmaco coniugato (ADC) composto da un anticorpo monoclonale IgG4 kappa anti-CD22 umanizzato ricombinante (prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante) legato in modo covalente a N-acetilgamma-caliceamicin dimetilidrazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio Polisorbato 80 Sodio cloruro Trometamina

Negli studi clinici in pazienti con LLA recidivante o refrattaria, le dosi massime singole e multiple di inotuzumab ozogamicin sono state 0,8 mg/m² e 1,8 mg/m², rispettivamente, per ciclo, somministrate in 3 dosi separate nei Giorni 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) (vedere paragrafo 4.2). I sovradosaggi possono causare reazioni avverse coerenti con le reazioni osservate alla dose terapeutica raccomandata (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere sospesa temporaneamente e i pazienti devono essere monitorati per escludere tossicità epatiche ed ematologiche (vedere paragrafo 4.2). La ripresa della somministrazione di BESPONSA alla dose terapeutica corretta deve essere valutata quando tutte le tossicità saranno state risolte.