Aubagio 14 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (alu/alu) - 28 compresse

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla. Posologia La dose raccomandata di teriflunomide è di 14 mg una volta al giorno. Popolazioni particolari Anziani In considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, AUBAGIO deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave non sottoposti a dialisi. I pazienti con compromissione renale grave sottoposti a dialisi non sono stati valutati.Teriflunomide è controindicata in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di teriflunomide nei bambini di età compresa tra 10 e meno di 18 anni non è stata stabilita. Non c’è un uso rilevante di teriflunomide in bambini di età compresa tra la nascita e meno di 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film sono per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua. AUBAGIO può essere assunto con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C).Donne in stato di gravidanza o in età fertile che non utilizzano una contraccezione affidabile durante il trattamento con teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici sono superiori a 0,02 mg/l (vedere paragrafo 4.6). Occorre escludere la presenza di una gravidanza prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Pazienti in stati di immunodeficienza grave, ad es. la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Pazienti con funzionalità del midollo osseo compromessa in modo significativo o con forme significative di anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia. Pazienti con infezione in atto grave fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale grave sottoposti a dialisi, perché l’esperienza clinica in questa popolazione di pazienti è insufficiente. Pazienti con ipoproteinemia grave, ad es. in sindrome nefrosica.

Monitoraggio Prima del trattamento Prima di iniziare il trattamento con teriflunomide è necessario valutare: • Pressione arteriosa • Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT) • Emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica. Durante il trattamento Durante il trattamento con teriflunomide è necessario monitorare: • Pressione arteriosa o Controlli periodici • Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT) o Gli enzimi epatici devono essere valutati ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane, oppure sulla base di come indicato da segni e sintomi clinici come episodi inesplicabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure. In caso di aumento di ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore di normalità, il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente. • L’emocromo completo deve essere effettuato in base ai segni e ai sintomi clinici (ad es. infezioni) durante il trattamento. Procedura di eliminazione accelerata Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, sono necessari in media 8 mesi affinché vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/l, sebbene in considerazione della variabilità individuale la clearance della sostanza può richiedere anche 2 anni. È possibile utilizzare una procedura di eliminazione accelerata in qualsiasi momento dopo l’interruzione della somministrazione di teriflunomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.2 per i dettagli procedurali). Effetti epatici Si sono osservati aumenti degli enzimi epatici in pazienti trattati con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). Questi aumenti si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento. Il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto se si sospetta una lesione al fegato; prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con teriflunomide in caso di conferma di enzimi epatici elevati (oltre tre volte l’ULN). I pazienti con malattia epatica pre-esistente possono essere a maggior rischio di manifestare enzimi epatici elevati durante l’assunzione della teriflunomide e devono essere monitorati attentamente per rilevare la comparsa di segni di malattia epatica. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool. Ipoproteinemia Poiché teriflunomide ha un elevato legame con le proteine e poiché il legame dipende dalle concentrazioni di albumina, ci si attende che le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide non legata siano maggiori nei pazienti con ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrosica. Teriflunomide non deve essere usata in pazienti con condizioni di ipoproteinemia grave. Pressione arteriosa Durante il trattamento con teriflunomide può verificarsi un aumento della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). Controllare la pressione arteriosa prima dell’inizio del trattamento con teriflunomide e successivamente a intervalli regolari. L’aumento della pressione arteriosa deve essere gestito in modo adeguato prima e durante il trattamento con teriflunomide. Infezioni Nei pazienti con infezione severa in atto, l’inizio del trattamento con teriflunomide deve essere posticipato fino alla risoluzione dell’infezione. Nel corso di studi controllati con placebo, non si è osservato un aumento delle infezioni gravi con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, in base all’effetto immunomodulatorio di teriflunomide, se un paziente sviluppa un’infezione grave, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con il farmaco e, prima della ripresa della terapia, si devono rivalutare i benefici e i rischi. In considerazione dell’emivita prolungata, è possibile effettuare l’eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo. I pazienti trattati con AUBAGIO devono essere informati della necessità di segnalare i sintomi di infezioni al medico. I pazienti con infezioni acute o croniche in atto non devono iniziare il trattamento con AUBAGIO fino alla risoluzione delle infezioni. La sicurezza di teriflunomide negli individui con tubercolosi latente non è nota, perché negli studi clinici non è stato condotto sistematicamente uno screening per la tubercolosi. Per i pazienti che risultano positivi allo screening per la tubercolosi, trattare la malattia in base alla pratica clinica standard prima di iniziare la terapia con AUBAGIO. Reazioni respiratorie Malattia polmonare interstiziale (ILD) è stata riportata con teriflunomide dopo l’immissione in commercio del medicinale. ILD e peggioramento di una ILD pre-esistente sono state segnalate durante il trattamento con leflunomide, il composto di origine di teriflunomide. Il rischio è maggiore nei pazienti con una storia di ILD durante il trattamento con leflunomide. ILD può verificarsi in maniera acuta in qualsiasi momento durante la terapia con una presentazione clinica variabile. ILD può essere fatale. Sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento, quali tosse persistente e dispnea, possono essere motivi di interruzione della terapia e di ulteriori esami diagnostici, se necessario. Se è necessaria l’interruzione del prodotto medicinale, si deve considerare l’avvio di una procedura di eliminazione accelerata. Effetti ematologici È stata osservata una riduzione della conta leucocitaria media inferiore al 15% rispetto ai livelli basali (vedere paragrafo 4.8). A titolo precauzionale, prima dell’inizio del trattamento con AUBAGIO deve essere disponibile un emocromo completo recente con formula leucocitaria e conta delle piastrine; l’emocromo completo deve essere inoltre valutato durante la terapia con AUBAGIO se indicato da segni e sintomi clinici (ad es. infezioni). Nei pazienti con episodi pre-esistenti di anemia, leucopenia e/o trombocitopenia, nonché nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo o quelli a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici è maggiore. Se si manifestano questi effetti, si deve prendere in considerazione la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra) per ridurre i livelli plasmatici di teriflunomide. In caso di reazioni ematologiche severe, compresa la pancitopenia, il trattamento con AUBAGIO e con qualsiasi terapia mielosoppressiva concomitante deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione una procedura di eliminazione accelerata della teriflunomide. Reazioni cutanee Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe (incluse sindrome di Stevens Johnson e necrolisi tossica epidermica). Nei pazienti trattati con il composto di origine leflunomide sono stati segnalati anche casi molto rari di Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). In caso di stomatite ulcerosa, la somministrazione di teriflunomide deve essere interrotta. Se si osservano reazioni cutanee e/o mucosali che suscitano il sospetto di reazioni cutanee severe maggiori generalizzate (sindrome di Stevens Johnson o necrolisi tossica epidermica-sindrome di Lyell), la somministrazione di teriflunomide e di altri trattamenti eventualmente associati deve essere interrotta e deve essere iniziata immediatamente una procedura di eliminazione accelerata. In questi casi, i pazienti non devono essere nuovamente esposti alla teriflunomide (vedere paragrafo 4.3). Neuropatia periferica Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con AUBAGIO (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione di AUBAGIO. Tuttavia si è osservata un’ampia variabilità del risultato finale, ad esempio in alcuni pazienti la neuropatia periferica si è risolta mentre in altri si sono registrati sintomi persistenti. Se un paziente trattato con AUBAGIO sviluppa una neuropatia periferica confermata, prendere in considerazione l’interruzione della terapia con AUBAGIO e l’esecuzione di una procedura di eliminazione accelerata. Vaccinazione Due studi clinici hanno mostrato che vaccinazioni con neoantigene inattivato (prima vaccinazione) o vaccinazioni di richiamo (riesposizione) erano sicure ed efficaci durante la terapia con AUBAGIO. L’uso di vaccini vivi attenuati potrebbe comportare un rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato. Terapie immunosoppressive o immunomodulanti Poiché la leflunomide è il composto di origine della teriflunomide, la somministrazione concomitante di teriflunomide e leflunomide non è raccomandata. La somministrazione concomitante con terapie antineoplastiche o immunosoppressive per il trattamento della SM non è stata valutata. Studi di sicurezza, nel corso dei quali teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con interferone beta o con glatiramer acetato per un massimo di un anno, non hanno rivelato preoccupazioni specifiche per la sicurezza, tuttavia si è osservato un tasso più elevato di reazioni avverse rispetto alla somministrazione di teriflunomide in monoterapia. La sicurezza a lungo termine di queste associazioni nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita. Passaggio al trattamento o dal trattamento con AUBAGIO In base ai dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta o con glatiramer acetato, non è necessario un periodo di attesa quando si inizia il trattamento con teriflunomide dopo l’interferone beta o il glatiramer acetato o quando si inizia il trattamento con l’interferone beta o il glatiramer acetato dopo teriflunomide. In considerazione della lunga emivita del natalizumab, si può avere un’esposizione concomitante, e di conseguenza effetti immunitari concomitanti, anche per 2-3 mesi dopo l’interruzione del natalizumab se AUBAGIO è stato iniziato immediatamente. Pertanto, occorre prestare cautela quando la terapia dei pazienti viene cambiata dal natalizumab ad AUBAGIO. In base all’emivita del fingolimod, sono necessari un intervallo di 6 settimane senza terapia per garantire la clearance dalla circolazione e un periodo di 1-2 mesi affinché i linfociti ritornino all’intervallo normale dopo l’interruzione del fingolimod. L’inizio di AUBAGIO durante questo intervallo determinerà un’esposizione concomitante al fingolimod, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela. Nei pazienti affetti da SM, il t_1/2z mediano è risultato di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Se viene presa la decisione di interrompere il trattamento con AUBAGIO, l’inizio di altre terapie durante l’intervallo di 5 emivite della teriflunomide (circa 3,5 mesi sebbene possa essere più lungo in alcuni pazienti) determinerà un’esposizione concomitante ad AUBAGIO, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela. Lattosio Poiché le compresse di AUBAGIO contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio, di deficit di lattasi totale o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all'albumina.

Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze sulla teriflunomide La via di biotrasformazione primaria per teriflunomide è l’idrolisi, mentre l’ossidazione è una via minore. Induttori potenti del citocromo P450 (CYP) e dei trasportatori La somministrazione concomitante di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di rifampicina (un induttore del CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) e di un induttore dei trasportatori di efflusso Pglicoproteina [P-gp] e proteina di resistenza al carcinoma mammario [BCRP] con teriflunomide (dose singola di 70 mg) ha determinato una riduzione di circa il 40% dell’esposizione alla teriflunomide. La rifampicina e altri induttori potenti noti del CYP e dei trasportatori, quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e iperico, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide. Colestiramina o carbone attivo A meno che non si desideri un’eliminazione accelerata, si raccomanda di non trattare i pazienti che assumono teriflunomide con colestiramina o carbone attivo perché ciò determina una riduzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica della teriflunomide. Si ritiene che il meccanismo sia l’interruzione del ricircolo enteroepatico e/o la dialisi gastrointestinale della teriflunomide. Interazioni farmacocinetiche di teriflunomide su altre sostanze Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell’AUC della repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP2C8, quali repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide. Effetto di teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg etinilestradiolo e 0,15 mg levonorgestrel Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell’AUC_0-24 dell’etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e di 1,54 volte) e della C_max e dell’AUC_0-24 del levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e di 1,41 volte). Sebbene non si attenda che questa interazione della teriflunomide influisca negativamente sull’efficacia dei contraccettivi orali, se ne deve tenere conto nella scelta o aggiustamento del trattamento contraccettivo orale usato in associazione con teriflunomide. Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP1A2: caffeina Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservata una diminuzione dei valori medi della C_max e dell’AUC della caffeina (substrato del CYP1A2), rispettivamente del 18% e del 55%, a indicare che teriflunomide può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide in quanto questa potrebbe determinare una riduzione dell’efficacia di tali prodotti medicinali. Effetto di teriflunomide sul warfarin La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, a indicare che teriflunomide non è un inibitore o un induttore del CYP2C9. Si è tuttavia osservata una riduzione del 25% nel picco del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con il warfarin rispetto al warfarin in monoterapia. Pertanto, quando il warfarin è somministrato in concomitanza con teriflunomide, si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR. Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore anionico organico 3 (OAT3) Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell’AUC del cefaclor (rispettivamente di 1,43 e di 1,54 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore dell’OAT3 in vivo. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra teriflunomide in concomitanza con substrati dell’OAT3, quali cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato e zidovudina. Effetto di teriflunomide sui substrati della BCRP e/o dei polipeptidi B1 e B3 di trasporto anionico organico (OATP1B1/B3)Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della C_max e dell’AUC della rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e di 2,51 volte). Tuttavia, questo aumento dell’esposizione plasmatica alla rosuvastatina non ha apparentemente influito sull’attività della HMG-CoA reduttasi. Si raccomanda di ridurre la dose della rosuvastatina del 50% quando la si somministra in concomitanza con teriflunomide. Per altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare gli inibitori della HMG-Co reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), si deve prestare cautela in caso di somministrazione concomitante con teriflunomide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di esposizione eccessiva ai medicinali e si deve ridurre la dose di questi medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza Complessivamente 2267 pazienti sono stati esposti a teriflunomide (1155 a teriflunomide 7 mg e 1112 a teriflunomide 14 mg) una volta al giorno per una durata mediana di circa 672 giorni nel corso di quattro studi controllati con placebo (1045 pazienti per teriflunomide 7 mg e 1002 pazienti per teriflunomide 14 mg) e di uno studio di confronto con principio attivo (110 pazienti in ciascuno dei gruppi di trattamento con teriflunomide) condotti in pazienti affetti da forme recidivanti di SM (sclerosi multipla recidivante, SMR). Teriflunomide e' il metabolita principale della leflunomide. Il profilo di sicurezza della leflunomide in pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite psoriasica puo' essere pertinente per la prescrizione dellateriflunomide a pazienti affetti da SM. L'analisi raggruppata controllata con placebo era basata su 2047 pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante, trattati con teriflunomide una volta al giorno. In questa popolazione di sicurezza, le reazioni avverse segnalate piu' comunemente nei pazienti trattati con teriflunomide sono state: cefalea, diarrea, ALT aumentata, nausea e alopecia. In generale, cefalea, diarrea, nausea e alopecia, erano da lievi a moderate, transitorie e raramente hanno causato l'interruzione del trattamento. Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con AUBAGIO in studi controllati con placebo, segnalate con teriflunomide 7 mg o 14 mg ad un tasso ≥ 1% rispetto a placebo. Le categorie di frequenza erano definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di gravita'.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		Influenza, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione delle vie urinarie, Bronchite, Sinusite, Faringite, Cistite, Gastroenterite virale, Herpes orale, Infezione dentaria, Laringite, Dermatofitosi del piede				Infezioni severe inclusa la sepsi a
Patologie del sistema emolinfopoietico		Neutropeniab, Anemia	Lieve trombocitopenia (piastrine <100 G/l)
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni allergiche lievi				Reazioni di ipersensibilità (immediata o ritardata) incluse anafilassi e angioedema
Disturbi psichiatrici		Ansia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Parestesia, Sciatica, Sindrome del tunnel carpale	Iperestesia, Nevralgia, Neuropatia periferica
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie vascolari		Ipertensioneb
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche						Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea	Dolore addominale Superiore, Vomito, Mal di denti				Pancreatite, Stomatite
Patologie epatobiliari	Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata b	Aumento di gamma- glutamiltransferasi (GGT) b, Aumento di aspartato aminotransferasi b				Epatite acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	Eruzione cutanea, Acne				Reazioni cutanee severe a, Patologie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore muscoloscheletrico, Mialgia, Artralgia
Patologie renali e urinarie		Pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Dolore				Astenia
Esami diagnostici		Calo ponderale, diminuzione della conta dei neutrofili b, diminuzione della conta leucocitaria b, Creatin fosfochinasi ematica aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Dolore posttraumatico

Descrizione di reazioni avverse selezionate Alopecia E' stata segnalata alopecia sotto forma di diradamento dei capelli, diminuzione della densita' dei capelli, perdita di capelli, associata o meno a variazione della consistenza dei capelli, nel 13,9% dei pazienti trattati con 14 mg di teriflunomide rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi e' stata descritta come diffusa o generalizzata sul cuoio capelluto (non è stata segnalata perdita totale dei capelli), si e' verificata piu' spesso durante i primi 6 mesi e si e' risolta in 121 dei 139 (87,1%) pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Il trattamento e' stato interrotto a causa di alopecia nell'1,3% dei pazienti nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto allo 0,1% dei pazienti nel gruppo placebo. Effetti epatici Nel corso di studi controllati con placebo si è osservato:

Aumento dell'ALT (in base ai dati di laboratorio) rispetto allo stato basale - popolazione di sicurezza in studi controllati con placebo
	placebo (N=997)	teriflunomide 14 mg (N=1002)
>3 ULN	66/994 (6,6%)	80/999 (8,0%)
>5 ULN	37/994 (3,7%)	31/999 (3,1%)
>10 ULN	16/994 (1,6%)	9/999 (0,9%)
>20 ULN	4/994 (0,4%)	3/999 (0,3%)
ALT >3 ULN e TBILI >2 ULN	5/994 (0,5%)	3/999 (0,3%)

Lievi aumenti della transaminasi, ALT inferiore o uguale a 3 volte l'ULN, si sono osservati piu' frequentemente nei gruppi trattati con teriflunomide rispetto ai gruppi trattati con placebo. La frequenza di aumenti oltre 3 volte l'ULN e superiori era equilibrata tra i gruppi di trattamento. Questi aumenti delle transaminasi si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi della terapia e sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Il tempo di recupero variava da qualche mese a qualche anno. Effetti sulla pressione arteriosa Nel corso di studi controllati con placebo è stato stabilito che: - la pressione arteriosa sistolica era >140 mmHg nel 19,9% dei pazienti trattati con 14 mg/die di teriflunomide, rispetto al 15,5% dei pazienti trattati con placebo; - la pressione arteriosa sistolica era >160 mmHg nel 3,8% dei pazienti trattati con 14 mg/die di teriflunomide, rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo; - la pressione arteriosa diastolica era >90 mmHg nel 21,4% dei pazienti trattati con 14 mg/die di teriflunomide, rispetto al 13,6% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni Nel corso di studi controllati con placebo, non si e' osservato un aumento delle infezioni severe con teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Sono state contratte infezioni opportunistiche severe nello 0,2% di ciascun gruppo. Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state segnalate infezioni severe inclusa la sepsi, a volte fatali. Effetti ematologici Nel corso di studi controllati con placebo su AUBAGIO, e' stata osservata una riduzione della conta leucocitaria media (<15% rispetto ai livelli basali, diminuzione prevalentemente di neutrofili e linfociti), sebbene in alcuni pazienti sia stata riscontrata una diminuzione maggiore. La riduzione nella conta media rispetto al basale si e' verificata durante le prime 6 settimane, quindi i valori si sono stabilizzati nel tempo durante il trattamento, ma a livelli inferiori (una riduzione inferiore al 15% rispetto ai valori basali). L'effetto sui globuli rossi (<2%) e sulla conta piastrinica (<10%) è risultato meno pronunciato. Neuropatia periferica Nel corso di studi controllati con placebo, e' stata segnalata neuropatia periferica, comprese polineuropatia e mononeuropatia (ad es. sindrome del tunnel carpale), con maggiore frequenza nei pazienti trattati con teriflunomide che in quelli che assumevano il placebo. Negli studi registrativi controllati con placebo, l'incidenza di neuropatia periferica confermata mediante esami di conduzione nervosa era del 1,9% (17 pazienti su 898) con 14 mg di teriflunomide e dello 0,4% (4 pazienti su 898) con il placebo. Il trattamento e' stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica trattati con 14 mg di teriflunomide. In 4 di questi pazienti è stato segnalato un recupero dopo l'interruzione del trattamento. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non sembra esserci un aumento nel rischio di malignità con teriflunomide nell'esperienza degli studi clinici. Il rischio di malignita', in particolare di disturbi linfoproliferativi, e' aumentato con l'uso di alcuni altri farmaci che agiscono sul sistema immunitario (effetto di classe). Reazioni cutanee severe Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe con teriflunomide (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Uso nei soggetti di sesso maschile Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è considerato basso (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza I dati relativi all’uso della teriflunomide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza. Teriflunomide è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e dopo il trattamento se le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono superiori a 0,02 mg/l. Durante questo periodo le donne devono parlare con il medico curante di eventuali intenzioni di interrompere o cambiare la contraccezione. La paziente deve essere informata della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi ritardo del ciclo mestruale o qualsiasi altro motivo di sospetto di una gravidanza; dovrà essere eseguito un test di gravidanza e qualora il risultato fosse positivo, il medico e la paziente dovranno parlare dei rischi per la gravidanza. È possibile che una riduzione rapida del livello ematico di teriflunomide, ottenuta mediante la procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, eseguita al primo ritardo del ciclo mestruale, possa diminuire il rischio per il feto. Per le donne trattate con teriflunomide, che desiderano iniziare una gravidanza, l’assunzione del prodotto medicinale deve essere interrotta e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per conseguire più rapidamente una concentrazione inferiore a 0,02 mg/l (vedere di seguito). Senza una procedura di eliminazione accelerata, si possono attendere livelli plasmatici di teriflunomide superiori a 0,02 mg/l per una media di 8 mesi, tuttavia, in alcuni pazienti potrebbero essere necessari anche 2 anni per raggiungere una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l. Pertanto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide prima che una donna tenti di iniziare una gravidanza. Una volta determinato che la concentrazione plasmatica di teriflunomide è inferiore a 0,02 mg/l, il livello plasmatico deve essere misurato nuovamente dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l, non ci si aspetta che ci sia alcun rischio per il feto. Per ulteriori informazioni sull’analisi dei campioni, contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Procedura di eliminazione accelerata Dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide: • somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni; se questa dose non è tollerata, si possono somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno • in alternativa, somministrare 50 g di carbone attivo in polvere ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, anche dopo una delle procedure di eliminazione accelerata, è necessario verificare il valore con 2 analisi separate eseguite a un intervallo di almeno 14 giorni e lasciare trascorrere un periodo di un mese e mezzo tra la prima rilevazione di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influire sull’assorbimento degli estrogeni e dei progestinici, quindi la contraccezione con contraccettivi orali potrebbe non essere affidabile durante la procedura di eliminazione accelerata eseguita con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi alternativi. Allattamento Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di teriflunomide nel latte materno. Teriflunomide è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).Fertilità I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sebbene non siano disponibili dati relativi all’uomo, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 14 mg di teriflunomide. Eccipiente con effetto noto: ciascuna compressa contiene 72 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa lattosio monoidrato amido di mais cellulosa microcristallina sodio amido glicolato (tipo A) idrossipropilcellulosa magnesio stearato Rivestimento della compressa ipromellosa biossido di titanio (E171) talco macrogol 8000 indigo carmine - lacca alluminio (E132)

Sintomi Non vi è esperienza su sovradosaggio o intossicazione da teriflunomide nell’uomo. Teriflunomide 70 mg al giorno è stata somministrata fino a 14 giorni in soggetti sani e le reazioni avverse erano compatibili con il profilo di sicurezza della teriflunomide nei pazienti affetti da SM. Gestione In caso di sovradosaggio o intossicazione rilevante, si raccomanda di somministrare colestiramina o carbone attivo per accelerare l’eliminazione. La procedura di eliminazione raccomandata prevede 8 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. Se questa posologia non è ben tollerata, è possibile somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, qualora la colestiramina non fosse disponibile, è possibile altresì somministrare 50 g di carbone attivo due volte al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario per motivi di tollerabilità, la somministrazione di colestiramina o di carbone attivo non deve obbligatoriamente avvenire in giorni consecutivi (vedere paragrafo 5.2).