Alecensa 150 mg capsula rigida uso orale blister pa/alu/pvc 224 (4x56) capsule

Il trattamento con Alecensa deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.Al fine di selezionare i pazienti affetti da NSCLC positivo per ALK è necessario utilizzare un test per ALK validato. Lo stato di NSCLC ALK-positivo deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con Alecensa. Posologia La dose raccomandata di Alecensa è 600 mg (quattro capsule da 150 mg) da assumere due volte al giorno in corrispondenza dei pasti (dose giornaliera totale pari a 1200 mg). I pazienti con preesistente severa compromissione epatica (Child-Pugh C) devono ricevere una dose iniziale di 450 mg due volte al giorno in corrispondenza dei pasti (dose giornaliera totale di 900 mg). Durata del trattamento Il trattamento con Alecensa deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o fino a tossicità inaccettabile. Dosi assunte in ritardo o dimenticate In caso di dimenticanza di una dose di Alecensa, questa può essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per compensare la dose dimenticata. In caso di vomito dopo la somministrazione di una dose di Alecensa, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario stabilito. Aggiustamenti della dose La gestione degli eventi avversi potrebbe richiedere la riduzione della dose, la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento con Alecensa. In base alla tollerabilità, la dose di Alecensa deve essere ridotta con riduzioni di 150 mg due volte al giorno. Il trattamento con Alecensa deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare una dose di 300 mg due volte al giorno. Le Tabelle 1 e 2 riportano le indicazioni per la modifica della dose. Tabella 1 Schema di riduzione della dose

Schema di riduzione della dose	Livello della dose
Dose	600 mg due volte al giorno
Prima riduzione della dose	450 mg due volte al giorno
Seconda riduzione della dose	300 mg due volte al giorno

Tabella 2 Indicazioni per la modifica della dose in caso di specifiche reazioni avverse al farmaco (ADR) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

Grado CTCAE	Trattamento con Alecensa
ILD/polmonite di qualsiasi grado di severità	Sospendere immediatamente il trattamento con Alecensa ed interromperlo definitivamente nel caso in cui non siano state individuate altre possibili cause di ILD/polmonite.
Aumento dei livelli di ALT o AST di Grado ≥ 3 (> 5 volte l’ULN) con livelli di bilirubina totale ≤ 2 volte l’ULN	Sospendere temporaneamente il trattamento finché il paziente non è tornato al valore basale o ad un Grado ≤ 1 (≤ 3 volte l’ULN), poi riprendere la terapia alla dose ridotta (vedere Tabella 1).
Aumento dei livelli di ALT o AST di Grado ≥ 2 (> 3 volte l’ULN) con aumento dei livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN in assenza di colestasi o emolisi	Interrompere definitivamente il trattamento con Alecensa.
Bradicardiaa di Grado 2 o Grado 3 (sintomatica, può essere severa e clinicamente significativa, intervento medico indicato)	Sospendere temporaneamente il trattamento finché il paziente non è tornato ad una bradicardia di Grado ≤ 1 (asintomatica) o ad una frequenza cardiaca ≥ 60 bpm. Valutare i farmaci concomitanti che possono causare bradicardia, nonché i medicinali anti-ipertensivi.
	Se viene identificato un medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia e ne viene sospesa la somministrazione, o se la sua dose viene modificata, riprendere il trattamento alla dose precedente dopo che la bradicardia è tornata al Grado ≤ 1 (asintomatica) o la frequenza cardiaca è tornata ad essere ≥ 60 bpm.
	Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia, o se la somministrazione dei farmaci concomitanti che possono contribuire alla bradicardia non viene sospesa né ne viene modificata la dose, riprendere il trattamento alla dose ridotta (vedere Tabella 1) dopo che la bradicardia è tornata al Grado ≤ 1 (asintomatica) o la frequenza cardiaca è tornata ad essere ≥ 60 bpm.
Bradicardiaa di Grado 4 (conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente)	Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia.
	Se viene identificato un medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia e ne viene sospesa la somministrazione, o se la sua dose viene modificata, riprendere il trattamento alla dose ridotta (vedere Tabella 1) dopo che la bradicardia è tornata al Grado ≤ 1 (asintomatica) o la frequenza cardiaca è tornata ad essere ≥ 60 bpm, con monitoraggio frequente come clinicamente indicato.
	Interrompere definitivamente il trattamento in caso di ricomparsa.
Aumento dei livelli di CPK > 5 volte l’ULN	Sospendere temporaneamente il trattamento finché il paziente non è tornato al valore basale o ad un valore ≤ 2,5 volte l’ULN, poi riprendere la terapia alla stessa dose.
Aumento dei livelli di CPK > 10 volte l’ULN o aumento dei livelli di CPK > 5 volte l’ULN per la seconda volta	Sospendere temporaneamente il trattamento finché il paziente non è tornato al valore basale o ad un valore ≤ 2,5 volte l’ULN, poi riprendere la terapia alla dose ridotta (vedere Tabella 1).

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CPK = creatinfosfochinasi; CTCAE = criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute; ILD = malattia polmonare interstiziale; ULN = limite superiore della norma. ^a Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm). Popolazioni speciali Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica di base da lieve (Child-Pugh A) a moderata (Child-Pugh B), non è necessario effettuare alcuna correzione della dose iniziale. I pazienti con preesistente severa compromissione epatica (Child-Pugh C) devono ricevere una dose iniziale di 450 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 900 mg) (vedere paragrafo 5.2). Per tutti i pazienti con compromissione epatica, si consiglia un monitoraggio appropriato (ad esempio marcatori della funzionalità epatica), vedere paragrafo 4.4 Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Alecensa non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa. Tuttavia, poiché l’eliminazione di alectinib per via renale è trascurabile, nei pazienti con compromissione renale severa non è necessario effettuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2). Anziani (≥ 65 anni) I dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di Alecensa in pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni non indicano la necessità di effettuare alcuna correzione della dose in questi soggetti (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati su pazienti di età superiore a 80 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Alecensa non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Non vi sono dati disponibili. Peso corporeo estremo (> 130 kg) Nonostante le simulazioni del profilo farmacocinetico di Alecensa non indichino una bassa esposizione nei pazienti di peso corporeo estremo (ossia > 130 kg), alectinib è caratterizzato da un’ampia distribuzione e gli studi clinici condotti su alectinib hanno arruolato soggetti di peso corporeo compreso tra 36,9 e 123 kg. Non vi sono dati disponibili sui pazienti di peso corporeo superiore a 130 kg. Modo di somministrazione Alecensa è un medicinale per uso orale. Le capsule rigide devono essere ingerite intere, non devono essere aperte né dissolte e devono essere assunte in corrispondenza dei pasti (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità ad alectinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite Negli studi clinici condotti con Alecensa sono stati segnalati casi di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi respiratori indicativi di polmonite. Il trattamento con Alecensa deve essere sospeso immediatamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite e deve essere interrotto definitivamente se non sono state individuate altre possibili cause di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Nei pazienti inclusi negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa si sono verificati aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN), nonché aumenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi si sono verificati nella maggior parte dei casi durante i primi 3 mesi di trattamento. Negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa è stato riferito che tre pazienti con aumento dei livelli di AST/ALT di Grado 3-4 hanno manifestato un danno epatico indotto dal medicinale. Nell’ambito degli studi clinici condotti con Alecensa, un paziente ha presentato un aumento concomitante dei livelli di ALT o AST pari o superiori a 3 volte l’ULN, e di bilirubina totale pari o superiori a 2 volte l’ULN, con valori normali di fosfatasi alcalina. I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati al basale ed in seguito ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. Successivamente, poiché tali eventi possono verificarsi anche dopo tre mesi, il monitoraggio deve essere eseguito a cadenza periodica, con test più frequenti nei pazienti che sviluppano aumenti dei livelli di bilirubina e delle aminotransferasi epatiche. In base alla severità della reazione avversa al farmaco, il trattamento con Alecensa deve essere temporaneamente sospeso e ripreso alla dose ridotta o interrotto definitivamente, come illustrato nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Mialgia e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) di intensità severa Negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa, sono stati segnalati pazienti che hanno manifestato mialgia o dolore muscoloscheletrico, inclusi eventi di Grado 3 (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa si sono verificati aumenti dei livelli di CPK, inclusi eventi di Grado 3 (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano alla comparsa dell’aumento dei livelli di CPK di Grado 3 è stato di 14 giorni negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984). I pazienti deve essere istruiti a segnalare l’eventuale insorgenza di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza di natura inspiegabile. I livelli di CPK devono essere monitorati ogni due settimane per il primo mese di trattamento e come clinicamente indicato nei pazienti che riportano sintomi. In base alla severità dell’aumento dei livelli di CPK, il trattamento con Alecensa deve essere sospeso e successivamente ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2).Bradicardia In associazione all’uso di Alecensa può verificarsi bradicardia sintomatica (vedere paragrafo 4.8). La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere monitorate come clinicamente indicato. Nei casi di bradicardia asintomatica non è necessario modificare la dose (vedere paragrafo 4.2). Se il paziente manifesta bradicardia sintomatica o potenzialmente letale, i farmaci concomitanti che notoriamente causano bradicardia, nonché i medicinali anti-ipertensivi, devono essere valutati ed il trattamento con Alecensa deve essere corretto come illustrato nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5, “Substrati di P-gp” e “Substrati di BCRP”). Perforazione gastrointestinale Sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale nei pazienti maggiormente a rischio (per es. anamnesi positiva per diverticolite, metastasi del tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale) trattati con alectinib. Nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con alectinib. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di perforazione gastrointestinale, nonché della necessità di richiedere rapidamente un consulto nel caso in cui si manifestino. Fotosensibilità In associazione alla somministrazione di Alecensa è stata segnalata fotosensibilità ai raggi solari (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’esposizione prolungata al sole durante l’assunzione di Alecensa e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Ai pazienti deve essere altresì raccomandato di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro i raggi ultravioletti A (UVA)/ultravioletti B (UVB) e burro di cacao per le labbra (fattore di protezione [SPF] ≥ 50) per proteggersi dalle scottature solari. Donne in età fertile Alecensa potrebbe arrecare danni al feto in caso di somministrazione durante la gravidanza. Le pazienti in età fertile in terapia con Alecensa devono utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Alecensa (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Intolleranza al lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit congenito di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 48 mg di sodio per dose giornaliera (1200 mg), equivalente al 2,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Effetti di altri medicinali su alectinib In base ai dati in vitro, il citocromo CYP3A4 è l’enzima primariamente coinvolto nel metabolismo sia di alectinib che di M4, il suo principale metabolita attivo. CYP3A, inoltre, contribuisce al 40-50% del metabolismo epatico totale. In vitro, M4 ha dimostrato una potenza ed un’attività simili contro ALK. Induttori del CYP3A La co-somministrazione di dosi orali ripetute da 600 mg/die di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, con una dose orale singola da 600 mg di alectinib, ha ridotto la C_max e l’AUC_inf di alectinib rispettivamente del 51% e del 73% e ha indotto un aumento della C_max e dell’AUC_inf di M4 rispettivamente di 2,20 e 1,79 volte. L’effetto sull’esposizione combinata ad alectinib e M4 si è rivelato minore, riducendo il C_max e AUC_inf rispettivamente del 4% e del 18%. In base agli effetti sull’esposizione combinata ad alectinib e M4, quando Alecensa viene co-somministrato con induttori del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A (inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]). Inibitori del CYP3A La co-somministrazione di dosi orali ripetute da 400 mg/BID di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con una dose orale singola da 300 mg di alectinib ha indotto un aumento dell’esposizione ad alectinib, con un incremento della C_max e dell’AUC_inf rispettivamente di 1,18 e 1,75 volte, e ha ridotto la C_max e l’AUC_inf di M4 rispettivamente del 71% e del 25%. L’effetto sull’esposizione combinata ad alectinib e M4 si è rivelato minore, riducendo la C_max del 7% ed aumentando l’AUC_inf di 1,36 volte. In base all’effetto sull’esposizione combinata ad alectinib e M4, quando Alecensa viene co-somministrato con inibitori del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A (ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, succo di pompelmo o arance di Siviglia). Medicinali che determinano un aumento del pH gastrico Dosi ripetute di esomeprazolo, un inibitore di pompa protonica, 40 mg/die, non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione combinata ad alectinib e M4. Pertanto, quando Alecensa viene co-somministrato con inibitori di pompa protonica o altri medicinali che determinano un aumento del pH gastrico (per es. H2 antagonisti o antiacidi), non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Effetto dei trasportatori sulla distribuzione di alectinib M4 è un substrato della P-gp. Poiché alectinib inibisce la P-gp, si prevede che la medicazione concomitante con inibitori della P-gp non abbia un effetto rilevante sull’esposizione a M4. Effetti di alectinib su altri medicinali Substrati di P-gp In vitro alectinib ed il suo principale metabolita attivo, M4, inibiscono il trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp). Alectinib e M4 potrebbero quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di P-gp co-somministrati. Quando Alecensa viene co-somministrato con i substrati di P-gp (per es. digossina, dabigatran etexilato, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib e lapatinib), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio. Substrati di BCRP In vitro alectinib e M4 inibiscono il trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteina di resistenza del carcinoma mammario). Alectinib e M4 potrebbero quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati. Quando Alecensa viene co-somministrato con i substrati di BCRP (per es. metotressato, mitoxantrone, topotecan e lapatinib), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio. Substrati del CYP In vitro alectinib e M4 mostrano un’attività inibitoria debole e tempo-dipendente su CYP3A4 e, alle concentrazioni cliniche, alectinib mostra uno scarso potenziale di induzione del CYP3A4 e del CYP2B6. L’impiego di dosi ripetute di alectinib da 600 mg non ha influito sull’esposizione a midazolam (2 mg), un substrato sensibile del CYP3A. Pertanto, quando alectinib viene co-somministrato con i substrati del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Un rischio di induzione del CYP2B6 e di altri enzimi regolati dal recettore PXR, a parte CYP3A4, non può essere completamente escluso. L’efficacia dei contraccettivi orali co-somministrati potrebbe risultare diminuita.

Riassunto del profilo di sicurezza I dati riportati di seguito riflettono l’esposizione ad Alecensa in 405 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo avanzato che hanno partecipato allo studio clinico di fase III randomizzato (BO28984) e a due studi clinici di fase II a braccio singolo (NP28761, NP28673). Questi pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno. Negli studi clinici di fase II (NP28761, NP28673; N = 253) la durata mediana dell’esposizione ad Alecensa è stata di 11 mesi. Nello studio BO28984 (ALEX; N = 152) la durata mediana dell’esposizione ad Alecensa è stata di 17,9 mesi, mentre la durata mediana dell’esposizione a crizotinib è stata di 10,7 mesi. Le reazioni avverse al medicinale (ADR) più comuni (≥ 20%) sono state stipsi (35%), edema (30%, inclusi edema periferico, edema, edema generalizzato, edema palpebrale, edema periorbitale, edema del viso ed edema localizzato) e mialgia (28%, compresi mialgia e dolore muscoloscheletrico). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 elenca le ADR verificatesi nei pazienti trattati con Alecensa nell’ambito di due studi clinici di fase II (NP28761, NP28673), in uno studio clinico di fase III (BO28984; ALEX) e successivamente alla commercializzazione. Le ADR riportate nella Tabella 3 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Tabella 3 Sommario delle reazioni avverse al medicinale segnalate nell’ambito degli studi clinici su Alecensa (NP28761, NP28673, BO28984; N = 405) e successivamente alla commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi ADR (MedDRA)	Alecensa
	N = 405
	Tutti i gradi(%)	Categoria di frequenza (tutti i gradi)	Gradi 3-4*(%)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia1)	17	Molto comune	3,0
Patologie del sistema nervoso
Disgeusia#2)	5,2	Comune	0,2
Patologie dell’occhio
Disturbi della vista3)	8,6	Comune	0
Patologie cardiache
Bradicardia4)	8,9	Comune	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Malattia polmonare interstiziale/polmonite	0,7	Non comune	0,2
Patologie gastrointestinali
Stipsi	35	Molto comune	0
Nausea	19	Molto comune	0,5
Diarrea	16	Molto comune	0,7
Vomito	11	Molto comune	0,2
Stomatite#5)	3,0	Comune	0
Patologie epatobiliari
Aumento dei livelli di bilirubina6)	18	Molto comune	3,2
Aumento dei livelli di AST	15	Molto comune	3,7
Aumento dei livelli di ALT	14	Molto comune	3,7
Aumento della fosfatasi alcalina**	6,2	Comune	0,2
Danno epatico indotto da farmaco7)	0,7	Non comune	0,7
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash8)	18	Molto comune	0,5
Fotosensibilità	9,1	Comune	0,2
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia9)	28	Molto comune	0,7
Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue	10	Molto comune	3,2
Patologie renali e urinarie
Aumento dei livelli di creatinina nel sangue	7,2	Comune	0,7*
Danno renale acuto#	1,0	Comune	1,0*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema10)	30	Molto comune	0,7
Esami diagnostici
Aumento di peso#	12	Molto comune	0,7

* Incluso un evento di Grado 5. ** L’aumento della fosfatasi alcalina è stato riportato nel periodo successivo alla commercializzazione e negli studi clinici registrativi di fase II e di fase III. ¹⁾ Inclusi casi di anemia e diminuzione dei livelli di emoglobina. ²⁾ Inclusi casi di disgeusia e ipogeusia. ³⁾ Inclusi casi di visione offuscata, compromissione della vista, mosche volanti (miodesopsia), riduzione dell’acuità visiva, astenopia e diplopia. ⁴⁾ Inclusi casi di bradicardia e bradicardia sinusale. ⁵⁾ Inclusi casi di stomatite e ulcere della bocca. ⁶⁾ Inclusi casi di aumento della bilirubina nel sangue, iperbilirubinemia e incremento della bilirubina coniugata. ⁷⁾ Inclusi due pazienti con danno epatico indotto da farmaco codificato secondo la terminologia MedDRA e un paziente nel quale è stato segnalato un aumento dei livelli di AST e ALT di Grado 4, che presentava danno epatico indotto da farmaco documentato da biopsia epatica. ⁸⁾ Inclusi casi di rash, rash maculopapulare, dermatite acneiforme, eritema, rash generalizzato, rash papulare, rash pruriginoso, rash maculare e rash esfoliativo. ⁹⁾ Inclusi casi di mialgia e dolore muscoloscheletrico. ¹⁰⁾ Inclusi casi di edema periferico, edema, edema generalizzato, edema palpebrale, edema periorbitale, edema del viso ed edema localizzato. Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionateIl profilo di sicurezza di Alecensa in generale era coerente nello studio clinico registrativo di fase III BO28984 (ALEX) e negli studi di fase II (NP28761, NP28673). Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite Nei pazienti trattati con Alecensa si è manifestata ILD/polmonite severa. Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) 1 paziente su 405 trattati con Alecensa (0,2%) ha sviluppato ILD di Grado 3, che ha comportato l’interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, nei pazienti trattati con Alecensa non sono stati segnalati casi di ILD/polmonite di Grado 3 o 4, i quali sono stati invece osservati nel 2,0% dei pazienti trattati con crizotinib. Non sono stati segnalati casi di ILD con esito fatale in nessuno degli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di sintomi polmonari indicativi di polmonite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Epatotossicità Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), due pazienti con aumento dei livelli di AST/ALT di Grado 3-4 presentavano un danno epatico indotto da medicinale documentato da biopsia epatica. Inoltre, un paziente ha manifestato un evento avverso di Grado 4 di danno epatico indotto da medicinale. Due di questi casi hanno comportato l’interruzione del trattamento con Alecensa. Nei pazienti trattati con Alecensa nell’ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) sono state segnalate reazioni avverse in termini di aumento dei livelli di AST e ALT (rispettivamente 15% e 14%). Questi eventi erano per la maggior parte di intensità di Grado 1 e 2, mentre eventi di Grado ≥ 3 sono stati segnalati rispettivamente nel 3,7% e nel 3,7% dei pazienti. Gli eventi si sono verificati generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento, sono stati solitamente transitori e si sono risolti alla sospensione temporanea del trattamento con Alecensa (rispettivamente per l’1,5% ed il 3,0% dei pazienti) o alla riduzione della dose (rispettivamente per il 2,2% e l’1,2% dei pazienti). Nell’1,2% e nell’1,5% dei casi, l’aumento, rispettivamente, dei livelli di AST e ALT ha comportato l’interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, aumenti dei livelli di AST o ALT di Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 5% dei pazienti trattati con Alecensa, contro il 15% e l’11% dei pazienti trattati con crizotinib. Nell’ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) sono state segnalate reazioni avverse in termini di aumento dei livelli di bilirubina nel 18% dei pazienti trattati con Alecensa. Questi eventi erano per la maggior parte di intensità di Grado 1 e 2, mentre eventi di Grado 3 sono stati segnalati nel 3,2% dei pazienti. Gli eventi si sono verificati generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento, sono stati solitamente transitori e si sono risolti per la maggior parte con la modifica della dose. Nel 5,2% dei pazienti, gli aumenti dei livelli di bilirubina hanno comportato modifiche della dose, mentre nell’1,5% dei pazienti hanno determinato l’interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, gli aumenti dei livelli di bilirubina di Grado 3 o 4 hanno interessato il 3,3% dei pazienti trattati con Alecensa e nessun paziente tra quelli trattati con crizotinib. Nell’ambito degli studi clinici, un paziente trattato con Alecensa ha presentato aumenti concomitanti dei livelli di ALT o AST uguali o superiori a tre volte l’ULN e di bilirubina totale pari o superiori a due volte l’ULN, in presenza di valori normali di fosfatasi alcalina. I pazienti devono essere monitorati per controllare i parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, come specificato nel paragrafo 4.4, e gestiti in base alle raccomandazioni illustrate nel paragrafo 4.2. Bradicardia Nell’ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) sono stati segnalati casi di bradicardia di Grado 1 o 2 nell’8,9% dei pazienti trattati con Alecensa. Nessun paziente ha manifestato eventi di severità di Grado ≥ 3. Sessantasei (18%) pazienti su 365 trattati con Alecensa hanno manifestato, dopo somministrazione della dose, valori di frequenza cardiaca inferiori a 50 battiti al minuto (bpm). Nello studio clinico di fase III BO28984, il 15% dei pazienti trattati con Alecensa ha presentato valori di frequenza cardiaca dopo la somministrazione del farmaco inferiori a 50 bpm, contro il 20% dei pazienti trattati con crizotinib. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti in base alle raccomandazioni illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4. Nessun caso di bradicardia ha comportato l’interruzione del trattamento con Alecensa. Mialgia e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) di intensità severa Nell’ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) sono stati segnalati casi di mialgia nel 28% dei pazienti trattati con Alecensa, compresi eventi di mialgia (22% dei pazienti) e dolore muscoloscheletrico (7,4% dei pazienti). Gli eventi erano per la maggior parte di Grado 1 o 2 e tre pazienti (0,7%) hanno manifestato un evento di Grado 3. È stato necessario apportare modifiche alla dose del trattamento con Alecensa a causa di questi eventi avversi soltanto per due pazienti (0,5%). Il trattamento con Alecensa non è stato interrotto a causa di questi eventi di mialgia. Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) condotti con Alecensa si sono verificati aumenti dei livelli di CPK nel 43% dei 362 pazienti per i quali si disponeva di dati di laboratorio relativi a questo enzima. L’incidenza di aumenti dei livelli di CPK di Grado 3 è risultata pari al 3,7%. Il tempo mediano alla comparsa dell’aumento dei livelli di CPK di Grado 3 è stato di 14 giorni negli studi (NP28761, NP28673, BO28984). È stato necessario apportare modifiche alla dose a causa dell’aumento dei livelli di CPK nel 3,2% dei pazienti; l’interruzione del trattamento con Alecensa non è avvenuta a causa degli aumenti dei livelli di CPK. Nello studio clinico BO28984 non è stata segnalata mialgia severa. Nello studio clinico di fase III BO28984 (ALEX), l’aumento dei livelli di CPK di Grado 3 è stato segnalato nel 2,6% dei pazienti trattati con Alecensa e nell’1,3% dei pazienti trattati con crizotinib, mentre il tempo mediano all’aumento dei livelli di CPK di Grado 3 si è attestato rispettivamente a 27,5 e 369 giorni. Eventi gastrointestinali Le reazioni avverse gastrointestinali più comunemente riportate sono state stipsi (35%), nausea (19%), diarrea (16%)e vomito (11%). Questi eventi erano per la maggior parte di intensità lieve o moderata; eventi di Grado 3 sono stati segnalati per diarrea (0,7%), nausea (0,5%) e vomito (0,2%). Questi eventi non hanno comportato l’interruzione del trattamento con Alecensa. Il tempo mediano alla comparsa di eventi di stipsi, nausea, diarrea e/o vomito negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) è risultato pari a 21 giorni. Dopo il primo mese di trattamento gli eventi sono diminuiti in termini di frequenza. Nello studio clinico di fase III BO28984, un paziente (0,2%) del braccio Alecensa ha manifestato nausea di Grado 4 di, mentre nel braccio crizotinib l’incidenza di eventi di Grado 3 e 4 quali nausea, vomito e diarrea si è attestata rispettivamente al 3,3%, al 3,3% e al 2,0%. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile/contraccezione Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Alecensa. Le pazienti in età fertile che ricevono Alecensa devono utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Alecensa. Gravidanza I dati sull’uso di Alecensa nelle donne in gravidanza sono limitati o assenti. Se somministrato ad una donna in gravidanza, in base al suo meccanismo d’azione, Alecensa potrebbe arrecare danno al feto. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento o nei 3 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di Alecensa devono rivolgersi al medico ed essere informate dei potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se alectinib ed i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Alle madri deve essere raccomandato di evitare l’allattamento al seno durante il trattamento con Alecensa. Fertilità Non sono stati condotti studi sull’animale per valutare l’effetto di Alecensa sulla fertilità. Negli studi di tossicità generale non sono stati osservati effetti dannosi sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

Blister: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flaconi: Conservare nella confezione originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni capsula rigida contiene alectinib cloridrato equivalente a 150 mg di alectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 33,7 mg di lattosio (come monoidrato) e 6 mg di sodio (come sodio laurilsolfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Carmellosa calcica Opercolo della capsula Ipromellosa Carragenina Potassio cloruro Titanio diossido (E171) Amido di mais Cera di carnauba Inchiostro per la stampa Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132) Cera di carnauba Gommalacca bianca Gliceril mono-oleato

I pazienti in cui si verifica sovradosaggio devono essere tenuti sotto stretta osservazione e deve essere istituita una terapia di supporto generale. Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio di Alecensa.