Acido Zoledronico Ho 4 mg/100 ml - soluzione per infusione - uso endovenoso-sacca (pp/pp) - 4 mg/100 ml -1 sacca

Acido Zoledronico Hospira deve eassere prescritto e somministrato per via endovenosa. Ai pazienti trattati con acido zoledronico deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente. Posologia Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso Adulti e anziani La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane. Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi schletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi. Trattamento della TIH Adulti e anziani La dose raccomandata nell’ipecalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico. Compressione renale TIH: In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con acido zoledronico deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono tati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è neccessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 mcmol/l oppure 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4). Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso: Prima di iniziare il trattamento con acido zoledronico nei pazienti con mieloma multiploo con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. L’acido zoledronico non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. negli studi clunici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica < 265 mcmol/l o < 3,0 mg/dl. Nei pazienti con funzione renale normale (CLcr>60 ml/min), acido zoledronico 4 mg/100 ml soluxione per infusione può essere somministrato direttamente senza ulteriori preparazioni, nei pazienti con metastasi osee che presentano compromissione renale da lieve a moderata prima dell’inizio della terapia, definita per questa popolazione come CLcr 30 - 60 ml/min, è raccomandata la riduzione della dose di Acido Zoledronico Hospira (vedere paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (ml/min)	Dose di acido zoledronico raccomandata*
> 60	4,0 mg di acido zoledronico
50-60	3.5 mg* di acido zoledronico
40-49	3.3 mg* di acido zoledronico
30-39	3.0 mg* di acido zoledronico

*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg•h/l)(CLcr=75ml/min). Con la smministrazione della dose ridotta nei pazienti con compressione renale si prevede di raggiungere un valre di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min. Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido Zoledronico Hospira e, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato: • Per pazienti con valori basali di creatinin sierica normali (< 1,4 mg/dl o 124 mcmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 mcmol/l. • Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1.4 mg/dl o >124 mcmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 mcmol/l. Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido Zoledronico Hospira deve essere ripristinato con la stessa dose precedente all’interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibile sono riportati nel paragrafo 5.1. ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardane la posologia. Modo di somministrazione Uso endovenoso. Acido Zoledronico Hospira soluzione per infusione deve essere somministrato come una singoola infusione endovenosa in non men di 15 minuti. Nei pazienti con funzione renale normale, definita con CLcr > 60 ml/min, acido zoledronico 4 mg/100ml soluzine per infusione non deve essere ulteriormente diluito. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a oderata è raccomandata una riduzione della dose di Acido Zoledronico Hospira (vedere paragrafo “Posologia” sopra e paragrafo 4.4). Per la preparazione di dosi ridotte per pazienti con CLcr ≤ 60 ml/min, riferirsi alla Tabella 1 di seguito rimuovere il volume indicato di Acido Zoledronico Hospira soluzione dalla sacca prima della somministrazione. Tabella 1: Preparazione di dosi ridotte di Acido Zoledronico Hospira 4 mg/100 ml soluzione per infusione

Valore basale di clearance della creatinina (ml/min)	Rimuovere la seguente quantità di Acido Zoledronico Hospira 4 mg/100 ml soluzione per infusione (ml)	Dose revisionata (mg di acido zoledronico)
50-60	12.0	3.5
40-49	18.0	3.3
30-39	25.0	3.0

Acido Zoledronico Hospira non deve essere miscelato con soluzioni per infusione e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata. I pazienti devono essere mentenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di acido zoledrnico hospira.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Generale Prima della somministrazione di acido zoledronico, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione. Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Durante la terapia con acido zoledronico, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesiemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale. Sono disponibili altri medicinali a base di acido zoledronico per la cura dell'osteoporosi e per il trattamento del morbo di Paget osseo. I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Hospira non devono essere contemporaneamente trattati con acido zoledronico, nè con qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che gli effetti combinati di questi agenti sono sconosciuti. Insufficienza renale I pazienti con TIH che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con acido zoledronico siano superiori agli eventuali rischi. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l'effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2-3 mesi. Il trattamento con acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una preesistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati, così come l'uso di altri farmaci nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di 4 mg di acido zoledronico nell'arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di acido zoledronico 4 mg. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui l'acido zoledronico viene somministrato a lungo termine e alla dose raccomandata per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti. Prima della somministrazione di ciascuna dose di acido zoledronico devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosi ridotte nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di deterioramento renale, il trattamento con acido zoledronico deve essere sospeso. L'acido zoledronico deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. II trattamento con Acido Zoledronico Hospira deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell'interruzione del trattamento. In considerazione del potenziale impatto dell'acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 mcmol/l oppure ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 mcmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti, rispettivamente, con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave. Insufficienza epatica Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti. Osteonecrosi Osteonecrosi della mandibola/mascella L'osteonecrosi della mascella/mandibola (ONJ) e stata riportata come evento non comune negli studi clinici in pazienti in trattamento con Acido Zoledronico. L'esperienza post-marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di ONJ in base al tipo di tumore (carcinoma mammario avanzato, mieloma multiplo). Uno studio ha dimostrato che 1'ONJ era maggiore nei pazienti affetti da mieloma rispetto ad altri tumori (vedere paragrafo 5.1). L'inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale, eccetto nelle situazioni di emergenza medica. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti, si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale. I fattori di rischio che seguono devono essere tenuti in considerazione quando si valuta il rischio di sviluppo di ONJ in un soggetto: - Titolo del bisfosfonato (maggiore rischio per composti molto potenti), via di somministrazione (maggiore rischio per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa di bisfosfonato. - Tumore co-morbidità (es.: anemia, coaugulopatie, infezione), fumo. - Terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia al collo e alla testa, corticosteroidi. - Anamnesi di patologie dentarie, scarsa igiene orale, malattie parodontali, interventi invasivi sui denti (ad es.estrazioni dentali) e dentiere non perfettamente calzanti. Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con acido zoledronico. Durante il trattamento, procedure dentarie invasive devono essere eseguite solo dopo un'attenta considerazione ed evitate in stretta prossimità della somministrazione di acido zoledronico. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l'interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile. Osteonecrosi di altri siti anatomici E stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualita di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Inoltre, sono stati riportati casi sporadici di osteonecrosi di altri siti, tra cui l'anca e il femore, prevalentemente in pazienti adulti con cancro trattati con Acido Zoledronico Hospira. Dolore muscoloscheletrico Durante l'esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Dopo l'inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un'attenuazione dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino ad appena sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un'incompleta frattura del femore. Ipocalcemia Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l'ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia particolare cautela nel caso in cui Acido zoledronico è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con Acido zoledronico deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l'ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D. Eccipienti Questo medicinale contiene 360 mg di sodio per dose, equivalente al 18% dell’assunzione giornaliera raccomandata (RDI) massima dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Negli studi clinici l'acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente evidenti. In vitro l'acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche in modo apprezzabile e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione con altri medicinali. Si consiglia cautela nel caso in cui i bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell'ansa, poichè questi medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando l'acido zoledronico viene somministrato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesiemia durante il trattamento. Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando i bisfosfonati per via endovenosa sono usati in combinazione con la talidomide. Deve essere usata cautela quando Acido Zoledronico Hospira viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell'incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, e stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l'uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 2, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing, prevalentemente a seguito di somministrazione cronica di acido zoledronico 4mg: Tabella 2 Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Anemia
Non comune:	Trombocitopenia, leucopenia
Raro:	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Reazioni di ipersensibilità
Raro:	Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune:	Ansia, disturbo del sonno
Raro:	Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Cefalea
Non comune:	Vertigini, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro:	Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell'occhio
Comune:	Congiuntivite
Non comune:	Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell'orbita
Raro:	Uveite
Molto raro:	Episclerite
Patologie cardiache
Non comune:	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio
Raro:	Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro	Malattia interstiziale polmonare
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, vomito, diminuzione dell'appetito
Non comune:	Diarrea, costipazione, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune:	Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune:	Spasmi muscolari, osteonecrosi della mascella
Molto raro:	Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati) e di altri siti anatomici tra cui femore e anca
Patologie renali e urinarie
Comune:	Compromissione renale
Non comune:	Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Raro:	Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Non comune:	Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro	Artrite e gonfione articolare quali sintomi di una reazione di fase acuta
Esami diagnostici
Molto Comune:	Ipofosfatemia
Comune:	Aumento della creatininemia e dell'azotemia, ipocalcemia
Non comune:	Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Raro:	Ipercaliemia, ipematriemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzione renale L'acido zoledronico e stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un'analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi clinici sull’uso dell’acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bifosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola/mascella Sono stati riportati casi di osteonecrosi (della mandibola/mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni rigarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. Fibrillazione atriale In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (2 su 3.852) in pazienti in trattamento con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≥ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anhe definita con i termini "sintomi simil-influenzali" o sintomi "post-dose". Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico sugli animali hanno mostrato una tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. L'acido zoledronico non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Allattamento Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. L'acido zoledronico e controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L'acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F 1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all'inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione defmitiva degli effetti dell'acido zoledronico sulla fertilità nell'uomo.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione diluita, vedere paragrafo 6.3.

Una sacca sa 100 ml di soluzione contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Ogni ml di soluzione contiene 0,04 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti Acido Zoledronico Hospira 4 mg/100 ml contiene 360 mg di sodio per dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo Sodio citrato Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.