Rigetto

Cos'è il rigetto da trapianto?

Il rigetto è una complicanza immunologica associata al trapianto d’organo, che si verifica quando il sistema immunitario dell’individuo sottoposto a trapianto attacca l’organo trapiantato, riconoscendolo come estraneo. Il sistema immunitario di un individuo, infatti, è addestrato per riconoscere molecole (chiamate antigeni):

• self, cioè proprie dell’individuo, per non attaccarle;
• non-self, cioè estranee all’individuo, per attaccarle (è ciò che serve a combattere i patogeni).

Nei trapianti o nelle trasfusioni di sangue, gli antigeni presenti sulle cellule del donatore possono essere riconosciuti come non-self e venire attaccati dal sistema immunitario.

Che differenza c'è tra rigetto cronico e acuto?

In base al periodo di tempo entro il quale si verifica il rigetto, si distinguono:

• rigetto iperacuto, che avviene nell’arco di minuti o poche ore dal trapianto;
• rigetto acuto, che avviene nell’arco di 5-10 giorni dal trapianto;
• rigetto cronico, che avviene a lunga distanza di tempo dal trapianto.

Le probabilità di successo di un trapianto sono strettamente correlate al tipo di intervento effettuato e in particolare alla compatibilità tra donatore e ricevente.

Infatti il trapianto, in base al tipo di organo o tessuto da trapiantare, può essere:

• un trapianto autologo o omotrapianto, in cui il donatore e il ricevente sono lo stesso individuo (quello che succede ad esempio quando si trapianta la pelle in caso di ustione o in alcuni casi per il trapianto di midollo osseo);
• un trapianto singenico, in cui il donatore e il ricevente sono gemelli omozigoti;
• un isotrapianto, in cui il donatore e il ricevente sono parenti molto stretti;
• un allotrapianto, in cui il donatore e il ricevente non sono parenti;
• uno xenotrapianto, in cui il donatore e il ricevente appartengono a specie diverse.

In quali casi avviene il rigetto da trapianto?

Il rigetto avviene a causa della ridotta compatibilità tra donatore e ricevente, quindi sono particolarmente a rischio gli allotrapianti e gli xenotrapianti. Per evitare una simile possibilità, nella donazione di organi occorre caratterizzare geneticamente il donatore e il ricevente, per definirne la compatibilità.

La compatibilità è principalmente basata sulla similitudine di alcuni geni polimorfici (cioè con numerose forme all’interno della popolazione) appartenenti ad un gruppo noto come complesso maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex – MHC). Tuttavia, anche se questo principale requisito di compatibilità è rispettato, il rigetto può comunque avvenire:

• a seguito del riconoscimento delle strutture non-self per la presenta di determinanti minori di istocompatibiltà;
• per la presenza di uno stato infiammatorio, una condizione che è sempre presente nella procedura di donazione degli organi e trapianto perché sono eventi traumatici per gli organi.

Quali sono le cause di rigetto?

Rispetto ai tipi di rigetto, essi avvengono perché:

• nell’endotelio dei vasi si producono delle lesioni mediate da immunocomplessi (cioè un complesso tra anticorpi e proteine del complemento), causando il rigetto iperacuto. Gli anticorpi dell’individuo che riceve il trapianto o la trasfusione si legano all’endotelio dei vasi dell’organo trapiantato, riconoscendo come estranei i suoi antigeni, e attivano il sistema del complemento (formato da proteine reattive contro le cellule estranee), il quale produce danno sul tessuto prevalentemente provocando eventi trombotici;
• gli antigeni maggiori o minori del complesso di istocompatibilità non sono compatibili tra donatore e ricevente del trapianto o non viene seguita la terapia con immunosoppressori, nei casi di rigetto acuto. In questo caso il danno è prodotto dai linfociti T, che attaccano e distruggono le cellule che espongono le molecole MHC estranee;
• l’organo trapianto subisce un danno cronico con il passare degli anni, impossibile da evitare anche con gli immunosoppressori, causando il rigetto cronico. I meccanismi di base non sono ancora del tutto noti, ma vi è sicuramente una forte reazione infiammatoria poiché il rigetto cronico è sempre accompagnato da fibrosi e alterazioni vascolari.

Nel rigetto acuto, il ruolo dei linfociti T è determinante. Essi reagiscono contro gli antigeni estranei, soprattutto contro le molecole MHC presenti sull’endotelio vascolare e sulle cellule del parenchima dell’organo, e causano la lisi delle cellule o richiamano fattori pro-infiammatori.

Cosa fare per evitare il rigetto?

Il rigetto può essere prevenuto o trattato:

• con l’immunosoppressione del ricevente;
• minimizzando l’immunogenicità del trapianto;
• inducendo la tolleranza immunologica.

I pazienti che ricevono una donazione di organi possono diventare immunodeficienti a causa delle terapie precedenti e/o successive al trapianto, e sono maggiormente suscettibili a infezioni virali o allo sviluppo di tumori.

Quali sono i farmaci antirigetto?

Una volta effettuato il trapianto, si dispone una terapia anti-rigetto con gli immunosoppressori e gli antinfiammatori. Tali farmaci vengono impiegati per evitare eventuali reazioni dopo il trapianto.

La terapa ha una duplice funzionalità: da un lato vi è la profillassi, che previene l'insorgere della reazione immunitaria; dall'altra vi è il vero e proprio trattamento, che agisce mentre la reazione è in atto.

La terapia può servirsi di diversi farmaci, aventi comunque tutti questo scopo. Solitamente essa è una terapia tripla con farmaci appartenenti alle classi degli:

• anti-proliferativi (azatioprina, micofenolato mofetile);
• corticosteroidi (prednisolone e idrocortisone);
• inibitore della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus).

Altre classi di farmaci utilizzati sono gli:

• anticorpi monoclonali anti-IL-2Rα (Basiliximab e Daclizumab);
• anticorpi policlonali anti-cellule T (globulina anti timocite (ATG) e globulina anti linfocite (ALG) );
• inibitori mTOR (Sirolimus e everolimus).

Nella maggior parte dei casi, gli immunosoppressori sono diretti contro la risposta delle cellule T o sono anticorpi contro le cellule T.
Una preparazione immunosoppressiva particolarmente intensa è riservata al trapianto di midollo osseo (il trapianto di cellule staminali ematopoietiche pluripotenti).

Prima del trapianto, il ricevente è sottoposto a radiazioni e chemioterapia per distruggere completamente le cellule del midollo osseo, il cui posto sarà preso dalle cellule trapiantate, rendendo così anche il paziente immunodeficiente. Tuttavia, il rigetto può comunque avvenire se viene conservata anche una minima capacità di risposta immunitaria o se i linfociti T nel midollo osseo trapiantato rispondono agli antigeni del ricevente.

Nel secondo caso si parla di malattia del trapianto contro l'ospite o, in inglese, Graft versus Host Disease (GVHD), la cui forma acuta può essere fatale.

Per qualsiasi trapianto, quando è in atto il rigetto acuto, viene somministrato metilprednisolone. Qualora il trattamento non sia sufficiente a bloccare il rigetto, si somministra una seconda dose e/o si ricorre a trasfusioni di plasma.

Non esistono terapie per il rigetto cronico, invece, e l’unica possibilità è eseguire un nuovo trapianto.

Come tutti i fermaci, anche quelli antirigetto hanno possibili effetti collaterali (sono diversi e dipendono dal principio attivo utilizzato: per questo è utile rifarsi al foglietto illustrativo del medicinale). Quello che li riguarda tutti è la loro funzione di immunosoppressori: ciò significa che inibiscono le difese immunitarie, esponendo maggiormente il soggetto a possibili infezioni di tipo batterico, virale o micotico.

Quali sono i sintomi e i segni del rigetto?

I segni e i sintomi del rigetto variano in base al tipo di organo trapiantato, ad esempio:

• nel rigetto del fegato si riscontrano ittero, inappetenza, feci chiare e urine scure;
• nel rigetto del rene si riscontrano alterazioni della diuresi, edemi degli arti inferiori, aumento della creatinina;
• nel rigetto del pancreas si riscontrano aumento della glicemia, polidipsia, poliuria, aumento delle amilasi e delle lipasi;
• nel rigetto del polmone si riscontrano alterazioni della capacità respiratoria anche senza sforzo;
• nel rigetto del cuore si riscontrano alterazioni del ritmo cardiaco, ritenzione idrica, difficoltà respiratorie.

In generale, per qualsiasi tipo di rigetto si osservano:

• astenia;
• alterazioni degli esami del sangue.