Mirtazapina Eg 30 mg compresse rivestite con film 14 compresse

Posologia Adulti: La dose giornaliera efficace è in genere compresa tra 15 e 45 mg; la dose iniziale è 15 o 30 mg. Di solito mirtazapina inizia a esercitare i suoi effetti dopo 1–2 settimane di trattamento. Una terapia a dose appropriata dovrebbe dare luogo a una risposta positiva entro 2–4 settimane. Nel caso di risposta insufficiente, la dose può essere incrementata fino alla dose massima. In assenza di una risposta entro ulteriori 2–4 settimane, il trattamento deve essere interrotto. Persone anziane La posologia raccomandata è la stessa degli adulti. Nelle persone anziane l’aumento della dose deve avvenire sotto stretto controllo medico, allo scopo di assicurare una risposta efficace e sicura. Popolazione pediatrica Mirtazapina non deve essere usata in bambini e adolescenti minori di 18 anni poiché l’efficacia del farmaco non è dimostrata nell’ambito di due studi clinici a breve termine (vedere paragrafo 5.1) e per motivi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Compromissione della funzionalità renale: Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave (clearance della creatinina <40 ml/min) la clearance della mirtazapina può risultare diminuita. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive mirtazapina a questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione della funzionalità epatica: Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa la clearance di mirtazapina può risultare diminuita. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive mirtazapina a questa categoria di pazienti, in particolare a quelli con compromissione epatica grave, poiché questo gruppo non è stato studiato (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Mirtazapina ha un’emivita di 20–40 ore e pertanto mirtazapina è adatta per il regime di somministrazione una volta al giorno. Mirtazapina EG deve essere presa preferibilmente come dose singola serale, prima di coricarsi. Mirtazapina può anche essere somministrata in due dosi separate (una al mattino e una alla sera: la dose più elevata deve essere presa alla sera). Le compresse o le metà compresse devono essere prese per via orale, con una sufficiente quantità di liquido, e vanno deglutite intere senza masticare. I pazienti con depressione devono essere trattati per un periodo di almeno 6 mesi, per assicurare la scomparsa dei sintomi. Si raccomanda di interrompere il trattamento con mirtazapina gradualmente, per evitare sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante di mirtazapina con inibitori delle monoaminossidasi (I–MAO – vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica Mirtazapina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e di adolescenti minori di 18 anni d’età. Nel corso di studi clinici sono stati osservati comportamenti di ideazione suicida (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e di ostilità (in prevalenza aggressività, comportamento ostile e rabbia) con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, sulla base di esigenze mediche, si dovesse comunque decidere di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di ideazione suicida. Non sono inoltre disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine in bambini e in adolescenti per quanto riguarda la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Suicidio/ideazione suicida o peggioramento clinico La depressione è associata a un aumento del rischio di ideazione suicida, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fintanto che avviene una remissione significativa. Il miglioramento potrebbe non avvenire durante le prime settimane di trattamento o successive, pertanto i pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati fintanto che tale miglioramento avvenga. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio possa aumentare durante le fasi precoci di remissione. I pazienti con un’anamnesi di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un tasso significativo di ideazione suicida prima dell’inizio del trattamento, sono noti per essere a maggiore rischio di ideazione suicida o di tentativi di suicidio e durante il trattamento devono essere monitorati con attenzione. Una metaanalisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi in pazienti adulti affetti da disturbi psichiatrici ha dimostrato, in pazienti di età inferiore a 25 anni, un aumento del rischio di comportamento suicida con gli antidepressivi rispetto al placebo. La terapia con antidepressivi deve essere accompagnata da una stretta supervisione dei pazienti, in particolare quelli a rischio elevato, e specialmente nelle prime fasi del trattamento e dopo ogni aggiustamento della dose. I pazienti (e coloro che li seguono) devono essere informati in merito alla necessità di effettuare un attento monitoraggio, di eventuali peggioramenti clinici, di comportamenti o pensieri suicidi e di insoliti modifiche nel comportamento, e di richiedere immediata assistenza medica nel caso questi sintomi si presentino. Per quanto riguarda la possibilità di suicidio, in particolare all’inizio del trattamento, al paziente deve essere resa disponibile solo una quantità limitata di mirtazapina compresse rivestite con film. Depressione midollare In corso di trattamento con mirtazapina è stata riportata depressione midollare, che in genere si manifesta sotto forma di granulocitopenia o agranulocitosi. Negli studi clinici con mirtazapina l’agranulocitosi reversibile è stata segnalata come evento con frequenza rara. Nel periodo post–marketing con mirtazapina sono stati segnalati casi molto rari di agranulocitosi, per la maggior parte reversibile, ma in alcuni casi fatale. I casi fatali hanno riguardato principalmente pazienti di età superiore a 65 anni. Il medico deve prestare attenzione a sintomi come febbre, mal di gola, stomatite o altri segni di infezione: quando si verificano tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame emocromocitometrico. Ittero Se insorge ittero il trattamento deve essere interrotto. Disturbi che richiedono supervisione In pazienti affetti dai disturbi elencati di seguito è necessaria una titolazione cauta della dose, nonché un monitoraggio attento e regolare: • epilessia e sindrome cerebrale organica: sebbene l’esperienza clinica indichi che le crisi epilettiche sono rare durante il trattamento con mirtazapina, come per altri antidepressivi mirtazapina deve essere introdotta con cautela nei pazienti che presentano un’anamnesi di convulsioni. Il trattamento deve essere interrotto nel paziente che sviluppi convulsioni, o dove si verifichi un aumento della frequenza degli attacchi convulsivi; • compromissione della funzione epatica: in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 15 mg di mirtazapina, in pazienti con funzione epatica da lievemente a moderatamente compromessa la clearance di mirtazapina è diminuita di circa il 35%, rispetto a soggetti con funzione epatica normale. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata maggiore di circa il 55%; • compromissione della funzione renale: in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 15 mg di mirtazapina, in pazienti con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina <40 ml/min) e grave (clearance della creatinina ≤10 ml/min), la clearance di mirtazapina è diminuita rispettivamente di circa il 30 e il 50%, rispetto a soggetti normali. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata maggiore rispettivamente di circa il 55 e il 115%. Non sono state riscontrate differenze significative in pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <80 ml/min) rispetto al gruppo di controllo; • malattie cardiache, come disturbi della conduzione, angina pectoris e recente infarto del miocardio: in questi casi devono essere adottate le normali precauzioni e i medicinali concomitanti devono essere somministrati con cautela; • Abbassamento della pressione. • Diabete mellito: in pazienti diabetici gli antidepressivi potrebbero alterare il controllo glicemico. Potrebbe essere necessario adeguare la dose di insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali; si raccomanda inoltre un attento monitoraggio. Come con altri antidepressivi, è necessario tenere in considerazione quanto segue: • quando gli antidepressivi vengono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici può verificarsi un peggioramento dei sintomi psicotici; l’ideazione paranoica può altresì risultare intensificata; • quando è in corso di trattamento, la fase depressiva del disturbo bipolare si può trasformare in fase maniacale. I pazienti con anamnesi di mania/ipomania devono essere strettamente monitorati. Se un paziente entra nella fase maniacale, il trattamento con mirtazapina deve essere interrotto. • sebbene mirtazapina non provochi dipendenza, l’esperienza post–marketing dimostra che la brusca interruzione del trattamento dopo una somministrazione a lungo termine potrebbe talvolta generare sintomi da astinenza. Le reazioni da astinenza sono per o più lievi e autolimitanti. I più frequenti tra i vari sintomi da astinenza segnalati sono capogiri, agitazione, ansia, mal di testa e nausea. Anche se sono stati segnalati come sintomi da astinenza, si deve tener presente che questi sintomi potrebbero essere correlati alla malattia di base. Come consigliato al paragrafo 4.2, si raccomanda di interrompere il trattamento con mirtazapina in modo graduale; • è necessario prestare attenzione in pazienti con disturbi della minzione, come ipertrofia della prostata, e in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso e con aumento della pressione intraoculare (anche se le possibilità di problemi con mirtazapina sono scarse, grazie alla sua attività anticolinergica molto debole); • acatisia/irrequietezza psicomotoria: l’uso di antidepressivi è stato associato allo sviluppo di acatisia, un disturbo caratterizzato da irrequietezza soggettivamente spiacevole o angosciosa e dalla necessità di muoversi spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere fermi da seduti o in piedi. È più probabile che questo disturbo si verifichi entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che sviluppano questi sintomi l’aumento della dose può risultare dannoso. Iponatriemia Con l’uso di mirtazapina è stata riportata molto raramente iponatriemia, probabilmente dovuta alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). È necessario prestare attenzione nei pazienti a rischio, come persone anziane o pazienti trattati in concomitanza con medicinali noti per causare iponatriemia. Sindrome serotoninergica Interazioni con principi attivi serotoninergici: quando gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) vengono usati in concomitanza con altri agonisti serotoninergici (vedere paragrafo 4.5), potrebbe insorgere sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica possono essere ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomica, con possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, e alterazioni dello stato mentale, le quali comprendono stato confusionale, irritabilità e agitazione estrema, che potrebbero degenerare in delirio e coma. Si raccomanda cautela ed è necessario un più attento controllo clinico quando questi principi attivi sono combinati con mirtazapina. Il trattamento con mirtazapina deve essere interrotto se si verificano tali eventi e si deve iniziare un trattamento sintomatico di supporto. Dall’esperienza postmarketing risulta che la sindrome serotoninergica si verifica molto raramente nei pazienti trattati con mirtazapina in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). Persone anziane Le persone anziane sono spesso più sensibili, in particolare per quanto riguarda gli effetti indesiderati dei medicinali antidepressivi. Durante la ricerca clinica con mirtazapina gli effetti indesiderati non sono stati riportati più spesso nelle persone anziane rispetto ad altri gruppi di età. Eccipienti Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp–lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale. Solo 15 mg compresse rivestite con film: Giallo tramonto FCF (E110) Il colorante delle compresse da 15 mg, giallo tramonto FCF (E110), potrebbe causare reazioni allergiche.

Interazioni farmacodinamiche • Mirtazapina non deve essere somministrata in concomitanza a inibitori delle MAO o entro le due settimane successive all’interruzione di una terapia con MAO–inibitori. Analogamente, devono trascorrere circa due settimane prima che i pazienti trattati con mirtazapina possano essere trattati con MAO–inibitori (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, come per tutti gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), la somministrazione concomitante con altri agonisti serotoninergici (L–triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, SSRI, venlafaxina, litio e preparazioni a base di erba di san Giovanni âE.“ Hypericum perforatum) potrebbe provocare un’incidenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninergica: vedere paragrafo 4.4). Quando questi principi attivi vengono combinati con mirtazapina, si raccomanda cautela e un più attento monitoraggio clinico. • Mirtazapina può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e di altri sedativi (particolarmente la maggior parte di antipsicotici, antistaminici antagonisti dei recettori H1 e oppioidi). Si raccomanda cautela quando questi prodotti medicinali vengono prescritti insieme a mirtazapina. • Mirtazapina può potenziare l’azione depressiva dell’alcool sul sistema nervoso centrale. i pazienti devono pertanto essere istruiti affinché evitino gli alcolici durante la terapia con mirtazapina. • A dosi di 30 mg una volta al giorno mirtazapina ha causato un piccolo ma statisticamente significativo aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio – INR) nei pazienti trattati con warfarin. Poiché a dosi di mirtazapina più elevate non può essere escluso un effetto maggiormente pronunciato, in caso di trattamento concomitante con warfarin e mirtazapina si raccomanda di monitorare l’INR. Interazioni farmacocinetiche • Carbamazepina e fenitoina, induttori del CYP3A4, hanno determinato un aumento di circa due volte della clearance di mirtazapina, con una conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica media di mirtazapina rispettivamente del 60 e del 45%. Quando carbamazepina o qualsiasi altro induttore del metabolismo epatico (come rifampicina) viene aggiunto alla terapia con mirtazapina, potrebbe essere necessario aumentare la dose di mirtazapina. Se il trattamento con tali medicinali viene interrotto, potrebbe essere necessario ridurre la dose di mirtazapina. • La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di picco e dell’AUC di mirtazapina rispettivamente di circa il 40 e il 50%. • Quando cimetidina (un debole inibitore del CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) viene somministrata con mirtazapina, la concentrazione plasmatica media di mirtazapina può aumentare di oltre il 50%. Quando mirtazapina viene somministrata in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, inibitori dell’HIVproteasi, antimicotici azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone, si deve prestare attenzione e potrebbe essere necessario diminuire la dose. • Studi di interazione non indicano alcun effetto farmacocinetico rilevante nel trattamento concomitante di mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio.

I pazienti depressi presentano alcuni sintomi che sono associati alla malattia stessa. A volte è pertanto difficile accertare quali sintomi siano una conseguenza della malattia e quali siano dovuti al trattamento con mirtazapina. Le reazioni avverse segnalate più comunemente, che nel corso di studi randomizzati controllati con placebo (vedere di seguito) si sono verificate in oltre il 5% dei pazienti trattati con mirtazapina, sono sonnolenza, sedazione, bocca secca, aumento di peso, aumento dell’appetito, capogiri e affaticamento. In tutti gli studi randomizzati controllati con placebo i pazienti (alcuni dei quali erano affetti da disturbi diversi dalla depressione maggiore) sono stati esaminati per reazioni avverse dovute a mirtazapina. La meta–analisi ha preso in considerazione 20 studi clinici, con una durata di trattamento prevista fino a 12 settimane, con 1501 pazienti (134 anni–persona) che ricevevano dosi di mirtazapina fino a 60 mg e 850 pazienti (79 annipersona) che ricevevano placebo. Per mantenere la comparabilità verso il trattamento con placebo sono state escluse le fasi di estensione di questi studi.La tabella 1 mostra la classificazione dell’incidenza delle reazioni avverse che nel corso degli studi clinici si sono verificate più frequentemente in modo statisticamente significativo durante il trattamento con mirtazapina rispetto al placebo, con l’aggiunta delle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee. Le frequenze delle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee si basano sul tasso di segnalazione di questi eventi nel corso degli studi clinici. La frequenza delle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee delle quali non sono stati osservati casi durante gli studi randomizzati con mirtazapina controllati con placebo, è stata classificata come "non nota".

Classificazione per sistema organico	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)	Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico					Depressione del midollo osseo (granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia), eosinofilia
Patologie endocrine					Inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dell’appetito¹, aumento di peso¹				Iponatriemia
Disturbi psichiatrici		Sogni anomali, confusione, ansia2,5, insonnia3,5	Incubi², mania, agitazione² allucinazioni, irrequietezza psicomotoria (incluse acatisia, ipercinesia) ,	Aggressività	Ideazione suicida6, comportamento suicida6
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza1,4, sedazione1,4, cefalea²	Letargia¹, capogiri, tremore	Parestesia², sindrome delle gambe senza riposo, sincope	Mioclono	Convulsioni (insulti convulsivi), sindrome da serotonina, parestesia orale, disartria
Patologie vascolari		Ipotensione ortostatica	Ipotensione²
Patologie gastrointestinali	Bocca secca	Nausea³, diarrea², vomito² costipazione¹	Ipoestesia orale	Pancreatite	Edema della bocca, aumento della salivazione
Patologie epatobiliari				Aumento delle transaminasi sieriche
Patologie della cute ed del tessuto sottocutaneo		Esantema²			Sindrome di Stevens– Johnson, dermatite bollosa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico ed del tessuto connettivo		Artralgia, mialgia, mal di schiena1			Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie					Ritenzione urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema periferico¹, affaticamento			Sonnambulismo
Esami diagnostici					Aumento della creatinchinasi

¹ Negli studi clinici tali eventi si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo durante il trattamento con mirtazapina rispetto al placebo ² Negli studi clinici tali eventi si sono verificati più frequentemente durante il trattamento con il placebo rispetto a mirtazapina, ma non in modo statisticamente significativo ³ Negli studi clinici tali eventi si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo durante il trattamento con il placebo rispetto a mirtazapina ⁴N.B. La riduzione della dose in genere non comporta una diminuzione della sonnolenza/sedazione, ma può compromettere l’efficacia antidepressiva. ⁵In corso di trattamento con antidepressivi in generale, possono svilupparsi o aggravarsi ansia e insonnia (che possono essere sintomi di depressione). In corso di trattamento con mirtazapina è stato osservato sviluppo o aggravamento di ansia e insonnia. ⁶Durante la terapia con mirtazapina, o poco dopo l’interruzione del trattamento, sono stati segnalati casi di ideazioni suicide e di comportamenti suicidi (vedere paragrafo 4.4). Nel corso degli studi clinici, nelle valutazioni di laboratorio sono stati osservati aumenti transitori delle transaminasi e delle gamma–glutamiltransferasi (tuttavia gli eventi avversi correlati non sono stati segnalati più frequentemente in modo statisticamente significativo con mirtazapina rispetto al placebo) Popolazione pediatrica: In corso di studi clinici sui bambini sono stati osservati frequentemente i seguenti eventi avversi: aumento di peso, orticaria e ipertrigliceridemia (vedere anche paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza I dati limitati sull’uso di mirtazapina in donne in gravidanza non indicano alcun aumento del rischio per quanto concerne le malformazioni congenite. Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcun effetto teratogeno di rilevanza clinica, tuttavia è stata osservata tossicità evolutiva (vedere paragrafo 5.3). I dati epidemiologici suggeriscono che l’impiego di SSRI durante la gravidanza, specialmente nell’ultima fase della gravidanza, possa aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Anche se l’associazione tra PPHN ed il trattamento con mirtazapina non è stata investigata in alcun studio tale rischio potenziale non può essere escluso tenendo conto del corrispondente meccanismo di azione (aumento delle concentrazioni di serotonina). Quando mirtazapina viene prescritta a donne in gravidanza è necessario prestare attenzione. Se mirtazapina viene usata fino al parto o fino a poco prima del parto, si raccomanda un monitoraggio postnatale del neonato per possibili effetti da sospensione. Allattamento al seno Gli studi sugli animali e gli scarsi dati relativi all’uomo hanno mostrato che mirtazapina viene escreta nel latte solo in quantità molto limitate. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con mirtazapina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio della terapia con mirtazapina per la madre.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Una compressa contiene 15 mg di mirtazapina. Una compressa contiene 30 mg di mirtazapina. Una compressa contiene 45 mg di mirtazapina. Eccipienti con effetto noto: 1 compressa di Mirtazapina EG 15 mg compresse rivestite con film contiene 99,0 mg di lattosio monoidrato e 0,021 mg di giallo tramonto FCF (E110). 1 compressa di Mirtazapina EG 30 mg compresse rivestite con film contiene 198,0 mg di lattosio monoidrato. 1 compressa di Mirtazapina EG 45 mg compresse rivestite con film contiene 297,0 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo: lattosio monoidrato amido di mais idrossipropilcellulosa silice colloidale anidra magnesio stearato Rivestimento: 15 mg compresse rivestite con film: ipromellosa titanio diossido (E171) macrogol 8000 ferro ossido giallo (E172) giallo chinolina (E104) giallo tramonto FCF (E110) 30 mg compresse rivestite con film: ipromellosa titanio diossido (E171) macrogol 8000 ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172) ferro ossido nero (E172) 45 mg compresse rivestite con film: ipromellosa titanio diossido (E171) macrogol 8000

L’esperienza odierna relativa al sovradosaggio di mirtazapina in monoterapia indica che i sintomi sono di solito lievi. È stata riportata depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, insieme a tachicardia e lieve iper– o ipotensione. A dosi molto superiori alla dose terapeutica, e in particolare a sovradosaggi misti, esiste tuttavia la possibilità che insorgano conseguenze più serie, (inclusi eventi fatali). I casi di sovradosaggio devono essere trattati con appropriate terapie sintomatiche e di supporto delle funzioni vitali. Si possono prendere in considerazione anche i carboni attivi o la lavanda gastrica.