Nelle sperimentazioni cliniche, durante trattamento con Femity, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (> 10%) erano reazioni che si manifestavano nel sito d’applicazione del cerotto, tensione mammaria ed emorragie o spotting. Le reazioni nel sito di applicazione erano per lo più reazioni cutanee di lieve entità e, solitamente, scomparivano nel giro di 2 o 3 giorni dalla rimozione del cerotto. Nella maggioranza dei casi la tensione mammaria era riferita come lieve o moderata e tendeva a ridursi nel corso del trattamento. Altri possibili effetti sistemici indesiderati sono quelli comunemente osservati con gli estro-progestinici.
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse comuni > 1/100, < 1/10 | Reazioni avverse non comuni > 1/1000, < 1/100 | Reazioni avverse rare > 1/10.000, < 1/1000 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Ritenzione di liquidi/edema, aumento/perdita di peso, stanchezza, crampi alle gambe | |
Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Vertigini, emicrania | |
Patologie gastrointestinali | Dispepsia | Senso di gonfiore, crampi addominali, nausea | Colelitiasi, ittero colestatico |
Patologie cardiovascolari | | Ipertensione | |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Mastodinia | Iperplasia endometriale, modificazioni benigne del tessuto mammario | Aumento in volume dei fibromi uterini |
Disturbi psichiatrici | | Depressione | |
Rischio di cancro della mammella • Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica da più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di una diagnosi di cancro al seno. • L’aumento di rischio in donne sottoposte a una terapia a base di solo estrogeno è inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati della più ampia sperimentazione randomizzata, controllata con placebo (studio WHI) e della più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito.
La più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea di 27 (kg/m²) Età all’inizio della TOS (anni) | Incidenza su 1000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di 5 anni (50-54 anni di età)* | Rapporto di rischio | Casi aggiuntivi su 1000 utilizzatrici di TOS dopo 5 anni |
TOS a base di solo estrogeno |
50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
Estro-progestinici combinati |
50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 |
*Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²). |
Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente. |
Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²) Età all’inizio della TOS (anni) | Incidenza su 1.000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di 10 anni (50-59 anni di età)* | Rapporto di rischio | Casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di TOS dopo 10 anni |
TOS a base di solo estrogeno |
50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
Estro-progestinici combinati |
50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 |
*Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²). |
Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente. |
Studi WHI statunitensi - rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
CEE a base di soli estrogeni |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7 - 1,0) | -4 (-6 - 0)* |
CEE+MPA estrogeni e progestinici‡ |
50-79 | 14 | 1,2 (1,0 - 1,5) | +4 (0 - 9) |
*Studio WHI in donne prive di utero, che non ha dimostrato un aumento di rischio di cancro della mammella.
‡Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS.
Rischio di cancro all’endometrio Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non usano una TOS. Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro all’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno utilizzata tra le donne che usano il solo estrogeno, il rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1000 donne tra 50 e 65 anni di età. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro all’endometrio (RR di 1,0 (0,8-1,2)).
Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni e o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.
Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno d’uso della TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito:
Studi WHI - Rischio supplementare di TEV in caso d’uso per 5 anni Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS |
Terapia orale a base di soli estrogeni* |
50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
Terapia orale combinata estroprogestinica |
50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
*Studio nelle donne senza utero
Rischio di coronaropatie Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'uso della TOS. • Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale dipende molto dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati - Rischio supplementare di ictus ischemico* in caso d’uso per 5 anni Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS per oltre 5 anni |
50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
*Non è stata eseguita alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico. Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estroprogestinico: • colecistopatia; • alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.